Recentemente, il forte rilievo mediatico dato alle prime terapie con le CAR-T in alcune malattie del sangue (Linfomi e Leucemia Acuta), sta creando numerose aspettative e curiosità. Facciamo il punto della situazione su uno dei più promettenti filoni di ricerca attivi.
 
 
Cosa sono le CAR-T? L’acronimo deriva dall’inglese Chimeric Antigen Receptor T-cell (cellule CAR T) che, pur riferendosi letteralmente al nome delle cellule ingegnerizzate, descrive in realtà un complesso procedimento in cui alcune cellule del sistema immunitario vengono prelevate dal paziente, geneticamente modificate in laboratorio per poter riconoscere le cellule tumorali e poi reinfuse nello stesso paziente. Dunque è un nuovo e complesso approccio terapeutico contro la malattia.  
L’idea di ingegnerizzare le cellule T a fine terapeutico risale ad oltre 20 anni fa, quando i ricercatori iniziarono ad osservare un’ottima attività negli esperimenti in vitro. Il passaggio dal laboratorio alla ricerca clinica è stato quindi piuttosto veloce, anche grazie alla FDA (l’Ente regolatore del Farmaco negli USA) nel dare il via libera all’uso di questa terapia. Ad oggi sono due le terapie autorizzate, che si distinguono per il bersaglio contro cui le cellule vengono riprogrammate. I risultati sono importanti e a favore della terapia. In ogni caso, tutti ritengono che questa strategia sia certamente promettente e che occorra svilupparla ulteriormente. 

I problemi clinici
Uno dei principali problemi clinici da risolvere è quello degli effetti collaterali, che possono apparire in circa il 25% dei pazienti. La ragione di questo risiede nella modifica delle cellule T che, essendo attive, possono dare luogo ad una sindrome da rilascio di citochine. Questa può presentarsi in maniera così intensa da richiedere il ricovero in terapia intensiva, mettendo in evidenza un altro problema, inatteso: l’esiguo numero di posti in questi reparti rispetto al potenziale numero di pazienti che accederanno al trattamento.

Fortunatamente i ricercatori hanno già fatto dei passi avanti in questo campo, utilizzando un farmaco dedicato al trattamento dell’artrite e in grado di rallentare la risposta infiammatoria. Da parte sua, la FDA ha già autorizzato le nuove indicazioni di utilizzo.

I problemi economici
Dunque dal punto di vista clinico la situazione è in positiva evoluzione, ma non si possono sottovalutare i problemi causati dall’elevatissimo costo delle terapie ($475.000 il trattamento della Novartis, $373.000 quello della Gilead). Una recente inchiesta di Bloomberg evidenzia come negli USA siano stati trattati solo 5 pazienti con la terapia della Gilead, ad oltre due mesi dalla sua commercializzazione.

Il problema? La copertura dei costi. Le maggiori compagnie assicurative stanno mostrando resistenze nel procedere al rimborso dei costi necessari per sostenere le cure e gli ospedali, in mancanza di questa certezza, non si espongono per cifre che secondo alcune stime, possono arrivare anche ad 1 milione di dollari per paziente.

Di fronte a queste condizioni il comportamento dei 15 centri clinici autorizzati al trattamento è in questo momento differente, c’è chi ha aperto una lista di attesa, aspettando che la situazione si chiarisca, e chi, come MD Anderson, ha cominciato a trattare i pazienti in cambio di una dichiarazione in cui essi si impegnano al successivo rimborso delle spese qualora queste non vengano coperte dalle compagnie assicurative.

Su tutti però si distingue il centro di Stanford che ha deciso di offrire la terapia ai propri pazienti perchè “questa è la cosa giusta da fare” come dichiara il Prof. David Miklos anche se, per sua stessa ammissione, “il rischio è enorme e mi tiene sveglio la notte”.
Ovviamente tutto questo ha anche un risvolto sulla borsa di New York, dove le azioni della Gilead stentano perché al momento non sembrano potersi realizzare le condizioni previste dagli analisti per il 2019.

E’ quindi opinione condivisa che si sia di fronte ad un trattamento con grandi potenzialità ma è ancora difficile determinare come, e con quali tempi, questa strategia terapeutica potrà essere applicata a tutti i pazienti che ne avrebbero necessità. Sono circa 800 i pazienti adulti e 40 i bambini con un tumore del sangue che in Italia, a breve, potrebbero beneficiare della Car-T, la nuova cura in grado di combattere leucemie e linfomi inguaribili, che non rispondono alle cure convenzionali. E fra tutti i pazienti eleggibili alla terapia, la percentuale di guarigione è pari al 40, se non addirittura 50 per cento. 
 
A fare il punto sulla CAR-T therapy, in occasione del primo workshop italiano sulle Car-T Cells tenutosi a Milano, sono stati Paolo Corradini, presidente della Società Italiana di Ematologia, direttore della Divisione di Ematologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e titolare della cattedra di Ematologia dell’Università degli Studi di Milano, e Franco Locatelli, presidente del Consiglio Superiore di Sanità e direttore del dipartimento di Onco-ematologia pediatrica, terapia cellulare e genica dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma.

In Italia i pazienti potenziali con linfoma potrebbero essere 300-400 all’anno ed al momento è solo disponibile l’uso compassionevole di una delle due Car-T che consente di trattare un paziente al mese presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori.
 
Per chi e dove è disponibile in Italia
La terapia con cellule Car-T è oggi riservata a pazienti che hanno fallito i trattamenti convenzionali. "Più specificatamente, l'Agenzia europea del farmaco (Ema) ha approvato la terapia con cellule Car-T nei pazienti fino ai 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta a differenziazione B cellulare (LLA-BCP) in seconda ricaduta di malattia o con malattia refrattaria ai trattamenti convenzionali o in prima ricaduta post trapianto emopoietico e nei pazienti adulti affetti da linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) e da linfomi primitivi del mediastino (PMBCL) a grandi cellule B refrattari o resistenti a due o più linee di terapia sistemica" aggiunge Locatelli.

E in Italia? Apprendiamo che l’8 agosto l’Aifa ha dato il via libera alla rimborsabilità della prima terapia CAR-T. Non abbiamo a che fare con un farmaco, ma con una complessa procedura di terapia cellulare che, in caso di fallimento di precedenti terapie, può costituire l’unica opzione salvavita. In uno studio condotto all'Ospedale Bambino Gesù di Roma basato sull'impiego delle cellule Car-T nelle LLA-BCP e nei linfomi a cellule B, "la terapia ha mostrato una risposta decisamente favorevole nei 15 pazienti trattati con percentuali di ottenimento della remissione di malattia superiori all'80% - chiarisce il Prof. Locatelli . Anche i primi dati di risposta iniziale nei bambini con neuroblastoma sono promettenti e inducono largamente a proseguire sulla strada intrapresa".

"La terapia con cellule Car-T è perciò in grado di offrire una concreta possibilità di cura definitiva a quei pazienti che, avendo fallito i trattamenti convenzionali, non avrebbero ulteriori possibilità terapeutiche disponibili. Tuttavia al momento la terapia non è del tutto priva di rischi. Per questo è fondamentale muoversi tempestivamente ai primi segni di sviluppo delle complicanze e con le terapie appropriate (farmaci corticosteroidei o anticorpi che bloccano le citochine coinvolte nella fisiopatologia di questa condizione).  La terapia con cellule Car-T deve essere eseguita in Centri selezionati ad alta qualificazione e con esperienza specifica - conclude Locatelli -. Ora le Regioni hanno il compito di individuare i centri di riferimento. Di qui la necessità di pensare al nostro SSN come grande fattore di promozione di salute, sviluppo scientifico, crescita economico sociale del paese e dunque nulla si può più tagliare in termini di risorse economiche, anzi occorre investire risorse per l’oggi e per il domani affinchè la salute si tutelata con efficienza e qualità delle cure".
 
Grazia Labate
Ricercatrice in economia sanitaria già sottosegretaria alla sanità

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