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Tumore del seno. Identificato un nuovo ruolo degli estrogeni

Secondo uno studio su Oncogene, l’estrogeno pre-attiva la risposta ‘UPR’, un ‘pathway’ (via) di risposta che di solito protegge le cellule dallo stress, prima che si verifichi tale stress. Questa attivazione, che risulta anticipata, stimola proteine che preparano le cellule, incluse quelle tumorali, alla divisione e alla crescita. Inoltre, in alcuni casi le cellule tumorali possono resistere ai farmaci

30 SET - L’estrogeno, ormone sessuale femminile, sembra essere coinvolto in un nuovo meccanismo che predispone le cellule, comprese quelle tumorali, alla loro divisione e crescita prima che vengano sottoposte a fonti di stress cellulare. Ad affermarlo, oggi, è un gruppo di ricercatori della University of Illinois che ha pubblicato lo studio su Oncogene, con il titolo “Anticipatory Estrogen Activation of the Unfolded Protein Response is Linked to Cell Proliferation and Poor Survival in Estrogen Receptor Alpha Positive Breast Cancer”.
 
In base allo studio, l’estrogeno pre-attivano la risposta UPR (unfolded-protein response – letteralemente la risposta a proteine malpiegate), un pathway – cioè una via – che di solito protegge le cellule dallo stress, ancora prima che lo stress cellulare si manifesti. L’attivazione dell’URP è conosciuta come una normale risposta allo stress, che può avvenire ad esempio quando alla cellula mancano livelli adeguati di ossigeno o di altri nutrienti oppure è esposta a farmaci antitumorali.
L’attivazione di questo pathway prepara le cellule ai più importanti cambiamenti associati alla crescita cellulare, la divisione e la sopravvivenza. In particolare, la risposta URP stimola la produzione di chaperon molecolari, proteine che preparano le cellule alla divisione e alla crescita. In assenza dei chaperon che ripiegano e ‘confezionano’ altre proteine, le cellule – incluse quelle tumorali – non potrebbero dividersi. Proprio per questo, i chaperon sono spesso bersaglio terapeutico nei trattamenti antitumorali.


Non era noto prima di questo studio, comunque, che l’estrogeno desse inizio a questo pathway prima che tale stress apparisse, ha affermato David Shapiro, Professore di Biochiica alla University of Illinois, che ha guidato lo studio insieme al primo autore Neal Andruska  M.D.-Ph.D.-student. Insomma, l’estrogeno potrebbe rappresentare una sorta di primo anello della catena di montaggio rispetto a questo pathway molecolare e agli effetti biochimici che esso produce
“Questo rappresenta un nuovo ruolo per l’estrogeno nella patologia del cancro”, ha detto Shapiro. “Altri hanno mostrato che lo stress attiva questo pathway, contribuendo a proteggere alcuni tumori, Ciò che è nuovo nel nostro risultato è che l’estrogeno può pre-attivare questo pathway per proteggere i tumori”.
Di fatto, quando l’estrogeno si lega col suo recettore scatena nella cellula una cascata di eventi molecolari, spiegano i ricercatori, sottolineando che un evento ‘chiave’ si verifica quando si apre un canale nella membrana di un compartimento che accumula calcio e così il calcio ‘allaga’ la cellula.
“È il segnale per attivare il pathway URP, il patway dello stress”, ha ditto Shapiro. “È anche un segnale che molti ricercatori pensano abbia qualcosa a che fare con la proliferazione delle cellule. Il calcio stesso può essere un segnale di proliferazione”.
“Mi piace pensare a questo pathway come ad una catena di montaggio”, ha detto Shapiro. “Allo scopo di dividere le cellule, si dovrebbero produrre molte più proteine. I chaperon ti aiutano a confezionare, ripiegare e montare tutte queste proteine”
.
Inoltre, l’UPR è un mediatore della morte cellulare: quando una cellula viene sottoposta ad un livello troppo alto di stress muore per apoptosi, una sorta di ‘suicidio’ cellulare. In questo caso, l’UPR è un agente protettivo contro questo meccanismo: l’attivazione dell’UPR tramite l’estrogeno attutisce il pathway legato all’apoptosi, permettendo alle cellule tumorali di sopravvivere e anche di resistere ai farmaci.
 
Inoltre, a partire da dati disponibili a livello pubblico, provenienti da campionidi tumori al seno in donne che avevano ricevuto la diagnosi fino a 15 anni prima, il team ha esaminato l'espressione dei geni correlati all’URP. I ricercatori hanno osservato che l’attivazione UPR rappresenta un marker dello stato della malattia. “Il nostro marker ci aiuta ad identificare quei tumori della mammella che sembrano essere più aggressivi e dunque richiedono un trattamento intensivo”, prosegue Shapiro. "Andruska, che ha guidato la ricerca e ha effettuato l'analisi al computer sui dati del cancro al seno, ha scoperto che l'attivazione UPR è un potente marker prognostico del decorso della malattia della donna".
 
L'analisi ha rivelato che tra le donne con cancro al seno estrogeno-recettore-positivo che hanno subito la terapia con tamoxifene, il cancro al seno mostrava una probabilità 3,7 volte superiore di recidivare in quelle che sovraesprimono la UPR, riferiscono i ricercatori. Dieci anni dopo la diagnosi di cancro al seno, solo il 15%delle donne con il più alto livello di espressione del gene UPRerano libere da malattia, rispetto all’ 80 per cento delle donne con un’espressione UPR minima.
“Il nostro marker ci aiuta ad identificare quei tumori della mammella che sembrano essere più aggressivi”, conclude Shapiro “e dunque richiedono un trattamento intensivo”
 
Viola Rita

30 settembre 2014
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