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Congresso di cardiologia Usa. Abbassare l’LDL, anche con l’ezetimibe, riduce ictus e infarti. I risultati di IMPROVE IT.

Presentati a Chicago, al congresso dell’American Heart Association, i tanto attesi risultati di IMPROVE IT. Lo studio, durato quasi 9 anni ha dimostrato che più si riduce il colesterolo LDL, meglio è. L’ezetimibe in aggiunta alla statina ha ridotto infatti di un ulteriore 13% gli infarti e del 21% gli ictus ischemici. Eccellente la safety del farmaco

18 NOV - Ridurre il colesterolo LDL è uno dei pilastri della prevenzione cardiovascolare. Gli studi condotti con le statine hanno infatti dimostrato da tempo che abbassare il colesterolo cattivo, comporta una riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare.
 
Fino ad oggi non era ancora stato dimostrato che ridurre i livelli di colesterolo LDL, anche al di sotto dei target stabiliti dalle linee guida (< 100 mg/dl per la popolazione generale, < 70 per i pazienti a rischio elevato), con un agente farmacologico diverso dalle statine, potesse determinare una riduzione ulteriore del rischio cardiovascolare. Né era stato ancora dimostrato che altre categorie di  farmaci anti-lipidi (es. fibrati, niacina, ecc), somministrate in aggiunta alle statine, potessero ulteriormente ridurre il rischio cardiovascolare. E la conferma è oggi arrivata per l’ezetimibe dai risultati dello studio IMPROVE IT.
 
L’ezetimibe è un farmaco che agisce inibendo la proteina Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), a livello dell’epitelio di rivestimento del tratto gastro-intestinale. In questo modo riduce l’assorbimento intestinale di colesterolo. Somministrata in aggiunta alle statine, l’ezetimibe produce un’ulteriore riduzione del colesterolo LDL circolante dell’ordine del 20%.

 
Un importante studio sulla genetica di questa proteina, pubblicato pochi giorni fa sul New England Journal of Medicine, ha evidenziato che i portatori di mutazioni inattivanti della NPC1L1 presentano livelli più bassi di colesterolo LDL rispetto alla media della popolazione generale e un minor rischio di eventi cardiovascolari.
 
Lo studio IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), il primo grande trial ad aver valutato l’efficacia dell’associazione ezetimibe (10 mg)-simvastatina (40 mg), confrontata con la simvastatina (40 mg) da sola, è stato progettato per verificare se ridurre il colesterolo LDL con un farmaco diverso dalle statine potesse portare ad una riduzione degli eventi cardiovascolari, se fosse vero l’assunto che ‘più si riduce il colesterolo LDL, meglio è’ e infine se l’ezetimibe potesse essere considerato un farmaco affidabile sul versante della safety.
 
Lo studio ha arruolato 18.144 pazienti colpiti di recente da sindrome coronarica acuta (i pazienti sono stati reclutati entro 10 giorni dal ricovero per un infarto o per un episodio di angina instabile), presso 1.158 centri in 39 Paesi. Questi soggetti sono stati quindi seguiti in media per 6 anni (ma in alcuni il follow up ha raggiunto gli 8,5 anni). I pazienti al momento dell’arruolamento avevano 50 anni o più, livelli di LDL inferiori a 125 mg/dl (o a 100 mg/dl se erano già in terapia con una statina).
 
Cinquemila pazienti erano stati ricoveri per infarto transmurale (STEMI); i restanti 13.000 per un infarto non-STEMI o un episodio di angina instabile (nuova comparsa di dolore toracico o peggioramento di un dolore preesistente). Per avere le carte in regola per partecipare allo studio, i pazienti dovevano inoltre presentare almeno un elemento aggiuntivo che li caratterizzasse ulteriormente come ad alto rischio per un ulteriore evento cardiovascolare (es. un precedente infarto, diabete, arteriopatia obliterante degli arti inferiori o vasculopatia cerebrale, coronaropatia coinvolgente multiple arterie o pregresso intervento di by-pass).
 
L’endpoint primario dello studio era un composito di mortalità cardiovascolare, infarto, ricovero per angina instabile, rivascolarizzazione coronarica (a distanza di 30 o più giorni dalla randomizzazione), ictus.
 
Rispetto ai pazienti coronaropatici trattati con la sola simvastatina, quelli trattati con l’associazione statina-ezetimibe hanno presentato una significativa riduzione dei livelli di colesterolo LDL (il gruppo trattato con la sola statina in media presentava un LDL di 69,5 mg/dl, mentre quello trattato con l’associazione ezetimibe-simvastatina una media di 53,7 mg/dl).
 
Ma il risultato più significativo, nel gruppo trattato con l’associazione, è stata una riduzione del 6,4% del rischio di tutti gli eventi cardiovascolari, una riduzione del rischio di infarto del 13%, di ictus del 14% e addirittura del 21% del rischio di ictus ischemico. La mortalità per malattie cardiovascolari è risultata invece simile nei due gruppi.
 
Il numero di pazienti che è risultato necessario trattare per sette anni per evitare un infarto o un ictus è risultato dunque 50 (NNT = 50).
 
“Questo studio è stato il primo a dimostrare che l’aggiunta di un altro farmaco anti-colesterolo ad una statina – afferma Christofer P. Cannon, primo autore dello studio, professore di medicina presso la Harvard Medical School - può ridurre ulteriormente i livelli di colesterolo LDL e soprattutto limare ulteriormente il rischio di malattie cardiovascolari”.
 
“Un dato che ha sorpreso tutti in maniera positiva – commenta il professor Giuseppe Ambrosio, Ordinario di cardiologia presso l’Università di Perugia - è l’importante riduzione degli ictus ottenuta attraverso un ulteriore abbattimento dei livelli di LDL. Mentre il dato di riduzione degli eventi infartuali è in linea con quanto atteso (il colesterolo LDL è un importante fattore di rischio per l’infarto), meno scontato era il dato di riduzione degli ictus (il principale fattore di rischio per ictus è l’ipertensione arteriosa).”
 
Le statine bloccano la produzione di colesterolo da parte del fegato, mentre l’ezetimibe inibisce l’assorbimento di colesterolo dall’intestino: due effetti complementari dunque che nello studio IMPROVE IT sono sfociati in una drastica riduzione del colesterolo LDL (il livello medio raggiunto dai partecipanti allo studio è stato di 54 mg/dl, contro valori di 69 mg/dl raggiunti dal gruppo simvastatina + placebo e circa 2.000 pazienti sono arrivati ad un livello di 30 mg/dl) e soprattutto in una riduzione ulteriore di eventi cardiovascolari, rispetto a quanto ottenibile con la sola simvastatina.
 
“Abbiamo preso questi pazienti – prosegue Cannon – ad un livello di colesterolo considerato già a target, in media 69 mg/dl, e li abbiamo portati a livelli ancora inferiori. Visti i risultati sugli eventi cardiovascolari possiamo dunque affermare con certezza che nel caso del colesterolo LDL, più in basso ci si spinge, meglio è. Tanto più perché, da un punto di vista della safety il farmaco si è rivelato eccellente”.
 
Nello studio IMPROVE IT infatti non sono stati rilevati segnali di tossicità epatica (aumento delle transaminasi), muscolare (rabdomiolisi, elevazione delle CPK o miopatia), né un maggior numero di tumori e di colecistectomie nei soggetti trattati con ezetimibe, che ha dunque presentato una safety confrontabile con quella del placebo.
 
 “Anche il nostro Paese ha fatto la sua parte nello studio – afferma il professor Gaetano de Ferrari, coordinatore dell’IMPROVE IT per l’Italia professore di cardiologia presso l’Università di Pavia – arruolando 593 pazienti. Questo studio rappresentauna pietra miliare nella storia della prevenzione secondaria cardiovascolare. E’ lostudio con il maggior numero di eventi nella storia della cardiologia e questo ci ha permesso di confermarela teoria del ‘lower is better’, cioè più bassi sono i valori LDL,migliore è la prognosi del paziente. L’importanza di questo dato è tale da farci ritenere opportuno chelelinee guida vengano aggiornatein tempi brevi sulla base di questo studio. Dai dati preliminari sembra inoltre che l’aggiunta dell’ezetimibe alla statina determini dei benefici particolarmente importanti nei pazienti con diabete. E’ dunque una categoria di pazienti ai quali l’ezetimibe andrebbe somministrata sempre dopo un evento cardiovascolare”.
 
Circa 10 anni fa i ricercatori del gruppo TIMI hanno dimostrato che una statina ad alto dosaggio, in grado di ridurre il colesterolo più di una statina normale, poteva dare risultati migliori sulla riduzione degli eventi cardiovascolari. Non era noto tuttavia se una riduzione ancora più spinta, potesse portare ulteriori benefici. E l’IMPROVE IT ha dato una risposta definitiva a questi dubbi. “Questi risultati – commenta Cannon – confermano l’ipotesi ‘LDL’, ovvero che la riduzione del colesterolo ‘cattivo’ prevenga gli eventi cardiovascolari; i dati di questo studio sono di importanza tale da farci auspicare che vengano presi in considerazione per le future edizioni delle linee guida”.
 
IMPROVE IT è stato chiuso appena due settimane fa e al congresso dell’American Heart Association sono stati presentati solo alcuni risultati. Grande attenzione è appuntata sull’elaborazione dei dati relativi alla popolazione che ha raggiunto i più bassi livelli di LDL (in 2.000 pazienti circa l’LDL è stato ridotto fino a circa 30 mg/dl) e che saranno resi disponibili nei prossimi mesi.
 
Maria Rita Montebelli

18 novembre 2014
© Riproduzione riservata


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