L’immunoterapia riapre le speranze nelle recidive di linfoma di Hodgkin

di Maria Rita Montebelli

Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine dimostra che il nivolumab, un farmaco capace di risvegliare le difese immunitarie, messe fuori uso con un sotterfugio dai tumori, è molto efficace anche nei pazienti con recidiva di linfoma di Hodgkin, per i quali la speranza di vita mediana sarebbe di appena 1,3 anni.

10 DIC - I risultati del CheckMate -039, uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine in contemporanea alla presentazione al 56° congresso dell’American Society of Hematology, inaugurano una nuova, importante via di trattamento nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivo o refrattario. E’ l’immunoterapia, che si va ad aggiungere dunque, come quarto filone, ai trattamenti tradizionali, rappresentati da chemioterapia, radioterapia e trapianto autologo di cellule staminali.
 
Il linfoma di Hodgkin classico presenta un’alterazione genetica che probabilmente facilita la crescita tumorale, andando a ‘manipolare’ con uno stratagemma un percorso immunitario comune, detto ‘via del PD-1’. In questa maniera il tumore riesce a  ‘spegnere’ la risposta immunitaria diretta contro le cellule cancerose. La via del PD-1 è una sorta di freno di cui dispone l’organismo per ‘calmierare’ le risposte immunitarie mediate dai linfociti T. Alcune molecole (i ligandi PD-1, PD-L1 e PD-L2), legandosi al recettore PD-1, attivano la via di segnale PD-1, che a sua volta va a ‘soffocare’ temporaneamente l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T.  
E’ insomma un po’ quello che accade quando un ladro, per entrare in una villa sorvegliata da cani da guardia, getta delle polpette al sonnifero per addormentare gli animali e agire indisturbato. Allo stesso modo, il tumore, attraverso l’attivazione del pathway PD-1, diventa invisibile alle difese immunitarie dell’organismo, che altrimenti lo attaccherebbero.
 
Le cellule di Reed-Sternberg, tipiche del linfoma di Hodgkin, sfruttano dunque la via della ‘morte programmata 1’ (pathway della programmed death –1 o PD-1) per eludere la sorveglianza del sistema immunitario dell’organismo. Nella forma classica del linfoma di Hodgkin sono infatti presenti alterazioni del cromosoma 9p24.1, che favoriscono la comparsa di numerosi ligandi del PD-1 (PD-L1 e PD-L2) sulla superficie delle cellule linfomatose, promuovendone l’induzione attraverso il trasduttore di segnale JAK (Janus kinase) e il segnale dell’attivatore di trascrizione (STAT). Anche l’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) induce un aumento di espressione dei ligandi del PD-1 sulla superficie delle cellule di linfoma di Hodgkin EBV-positivi.
 
Tutto ciò suggerisce come possibile strategia terapeutica quella di ‘mirare’ al recettore PD-1, piuttosto che ai singoli ligandi. Che è appunto quello che fa il nivolumab, una anticorpo monoclonale diretto contro il recettore PD-1.
 
Partendo da questi presupposti, gli autori dello studio di fase 1b CheckMate -039 hanno ipotizzato che il nivolumab, potesse impedire alle cellule tumorali di sfuggire alla sorveglianza delle sentinelle immunitarie nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario al trattamento tradizionale; renderle di nuovo ‘visibili’ consente alle difese immunitario dell’organismo di attaccarle e distruggerle. Il farmaco è stato somministrato (una somministrazione endovena ogni 2 settimane, fino a progressione di malattia o a comparsa di effetti indesiderati) a 23 pazienti con linfoma di Hodgkin classico, recidivato o refrattario. E i risultati sono stati sorprendenti. Il trattamento con nivolumab ha prodotto un tasso di risposta globale dell’87% (risposta completa nel 17% dei pazienti e parziale nel restante 60%) e la stabilizzazione della malattia nel 13% dei pazienti.
 
Chemioterapia e radioterapia rappresentano il trattamento standard iniziale per il linfoma di Hodgkin, seguito dal trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) in caso di recidiva. I pazienti che presentano una recidiva entro un anno dal trapianto autologo, presentano purtroppo una sopravvivenza mediana di appena 1,3 anni dopo progressione di malattia.
 
“Nonostante i trattamenti oggi disponibili – afferma Philippe Armand, autore senior dello studio, oncologo medico al Dana-Farber Cancer Institute e Professore Associato presso il Dipartimento di Medicina della Harvard Medical School – questi pazienti hanno ancora risposte di breve durata, che spesso precedono la recidiva. E’ dunque molto importante ricercare nuove opzioni terapeutiche che possano migliorare il corso della malattia. I risultati ottenuti con nivolumab nel linfoma di Hodgkin recidivato o resistente al trattamento sono dunque estremamente incoraggianti perché validano l’ipotesi scientifica che il linfoma di Hodgkin sfrutti ampiamente la via del PD-1 per sopravvivere e dimostrano che un approccio immuno-oncologico, basato sul blocco di un checkpoint immunitario, ha tutte le carte in regola per poter essere usato anche nei linfomi”.
 
Farmaci anti-PD-1 come il nivolumab vengono usati con successo in vari tipi di tumori solidi, a cominciare dal melanoma. È la prima volta tuttavia che uno studio ne dimostra l’efficacia anche nei tumori ematologici.
 
Sulla base dei risultati del CheckMate -039  il nivolumab ha ricevuto dalla FDA statunitense la ‘Breakthrough Therapy Designation’ per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin dopo fallimento del trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab. E’ attualmente in corso un ampio studio di fase II multicentrico e condotto in diversi Paesi.
Lo studio è stato realizzato con il supporto di Bristol-Myers Squibb.
 
Maria Rita Montebelli

10 dicembre 2014
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