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Amaurosi di Leber: doccia fredda sulla terapia genica

I risultati di due studi di fase 1-2 pubblicati sul New England Journal of Medicine dimostrano ce la terapia genica produce un modesto miglioramento, destinato a vanificarsi nel giro di pochi anni. La strada verso il successo potrebbe passare per l’intervento in fase molto precoce e per l’individuazione di sistemi di rilascio mediante vettori virali più efficienti

08 MAG - Sotto il nome di amaurosi congenita di Leber (dal nome dell’oculista tedesco che la descrisse la prima volta) viene designato un gruppo di distrofie retiniche ereditarie, associate a cecità precoce (provocano il 10-20% dei casi di cecità congenita e hanno un’incidenza di 3 casi per 100.000 nati), che possono essere associate a mutazioni di almeno 19 geni. Una mutazione ‘perdita-di-funzione’ a carico del gene RPE65 (che codifica per un enzima chiave del ciclo retinoide nella retina umana), rappresenta la causa del 5-10% delle forme di amaurosi di Leber, trasmesse con modalità autosomica recessiva.
 
Le attuali tecniche di imaging dell’occhio forniscono immagini ad altissima risoluzione degli strati retinici, tanto da essere soprannominate ‘microscopia in vivo’. A queste si affiancano una serie di test funzionali molto sofisticati, che consentono di esplorare a fondo la funzionalità della retina. Per questo è possibile seguire con grandissima precisione l’evolversi dei risultati di un trattamento genico, in condizioni congenite quali l’amaurosi di Leber.
 

Due studi in aperto di fase 1-2, pubblicati sul New England Journal of Medicine di oggi descrivono appunto l’andamento del follow up a lungo termine di soggetti con amaurosi congenita di Leber associata a mutazione di RPE65 e trattati mediante terapia genica, consistente nella somministrazione sottoretinica di vettori rAAV2 (recombinant adeno-associated virus) con la forma sana del gene RPE65.
 
Il primo è uno studio americano che descrive gli esiti a 5-6 anni del trattamento di tre pazienti (dai 16 ai 23 anni al momento dell’arruolamento), ai quali era stato somministrata in un solo occhio (l’altro fungeva da ‘controllo’) la terapia genica mediante un’unica iniezione sottoretinica extra-foveale. Tutti i pazienti trattati hanno mostrato un miglioramento del visus nella regione trattata che ha raggiunto il massimo a distanza di 1-3 anni dal trattamento. Purtroppo questo miglioramento è andato svanendo a distanza di 5-6 anni dalla terapia, con una parallela perdita di fotorecettori e alla fine, la degenerazione retinica è progredita con la stessa velocità dell’occhio non trattato.
 
Il secondo studio è stato realizzato in Gran Bretagna ed ha coinvolto 12 pazienti (età all’arruolamento 6-23 anni) con amaurosi di Leber associata a mutazioni di RPE65. Anche in questo caso il trattamento è consistito nella somministrazione sottoretinica (ma in questo caso veniva inclusa anche la fovea, nel tentativo di migliorare sia la visione centrale che quella extrafoveale) di vettore rAAV2-RPE65. Sei dei 12 trattati hanno mostrato un modesto miglioramento della sensibilità visiva, che raggiungeva il massimo a 6-12 mesi dal trattamento. Anche in questo caso, il risultato ottenuto, risultava vanificato a tre anni dall’iniezione. Non è stato osservato in alcun paziente un miglioramento della funzione foveale, né dell’elettroretinografia (ERG), che misura la funzione panretinica.
 
Da questi studi, nonostante i risultati deludenti, gli studiosi hanno imparato alcune lezioni, che saranno preziose per i prossimi trial. In primo luogo, i soggetti ai quali erano stati somministrati elevati dosaggi di vettore erano quelli che avevano mostrato i risultati migliori. Tuttavia nei 5 pazienti su 8,che avevano ricevuto i dosaggi più elevati, si è osservata la comparsa di una reazione immunitaria contro il vettore e questo potrebbe porre dei limiti all’uso di dosaggi elevati di questa terapia, gravata da una tossicità dose-dipendente. Le punture sottofoveali inoltre, che non hanno tra l’altro prodotto vantaggi particolari, sono anche pericolose e possono ulteriormente ridurre l’acuità visiva e causare assottigliamento della macula.
 
Cosa ne sarà quindi della terapia genica per l’amaurosi di Leber e per gli altri disordini retinici ereditari (circa 200) potenzialmente trattabili con la terapia genica? “Importanti lavori preliminari condotti su modelli animali (cane e topo) della malattia  – ricorda Alan F. Wright, MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, Università di Edinburgo,  in un editoriale di accompagnamento a questi studi – hanno mostrato che, nella misura in cui la terapia genica venga effettuata in fase precoce di malattia, è possibile ottenere un ripristino stabile e sostanziale della visione di coni e bastoncelli. L’incapacità di mantenere i miglioramenti del visus nell’uomo potrebbe essere dovuto ad un maggior fabbisogno di RPE65 o ad una forma di malattia più aggressiva. Anche fattori epigenetici o immunitari potrebbero contribuire a determinare il peggioramento della funzione visiva”.
 
Potrebbero ancora essere ipotizzabili degli interventi di salvataggio, a condizione che vi siano abbastanza fotorecettori ancora presenti. I cani affetti da Leber associato a RPE65, trattati in fase precoce di malattia, hanno ancora una buona performance visiva a 7 anni dal trattamento. Forse, per la forma umana della malattia è necessario individuare una modalità più efficace di rilascio di RPE65, magari attraverso l’uso di un vettore lentivirale o dei nuovi vettori rAAV.
 
“Per il momento – conclude Wright – i lavori pubblicati sul New England suggeriscono che, senza un sistema di rilascio vettoriale molto efficiente e in assenza di una quantità sufficiente di epitelio pigmentato retinico vitale e di fotorecettori, il successo del trattamento genico è destinato ad essere solo transitorio”.
 
Maria Rita Montebelli

08 maggio 2015
© Riproduzione riservata


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