Scoperta una mutazione genetica alla base della forma progressiva della sclerosi multipla

di Maria Rita Montebelli

Il gene è il NR1H3 ed è stato trovato nel patrimonio genetico dei membri di famiglie nelle quali si sono registrati negli anni diversi casi di slerosi multipla. La scoperta si deve a un team di ricercatori canadesi che ha scandagliato una banca dati genetica con i dati di oltre 2.000 famiglie. Si potrebbe aprire la strada ad una nuova generazione di farmaci per la sclerosi multipla, mirati all’eziologia della malattia e non solo ai suoi sintomi

03 GIU - Che la sclerosi multipla fosse più frequente all’interno di alcune famiglie è un’osservazione nota da tempo. Ma finora tutti i tentativi di trovare un ‘marchio’ della malattia all’interno della biblioteca del DNA sono stati fallimentari. E’ dunque di grande interesse il lavoro di un gruppo di ricercatori canadesi che pubblicano su Neuron la scoperta di una mutazione genica direttamente connessa allo sviluppo della sclerosi multipla.
 
“E’ una scoperta cruciale – commenta Carles Vilariño-Güell del dipartimento di genetica medica della University of British Columbia (UBC) di Vancouver (Canada) – per la comprensione della sclerosi multipla. Si conosce poco dei processi biologici che innescano la malattia e questa scoperta ha un enorme potenziale per lo sviluppo di nuovi trattamenti, mirati alle cause della malattia e non solo ai suoi sintomi”.
 
La sclerosi multipla è una patologia neurodegenerativa caratterizzata dall’attacco del sistema immunitario alla mielina che riveste le fibre nervose, fatto questo che porta ad un disturbo della trasmissione nervosa tra cervello e periferia. Ad essere colpite sono 2 milioni di persone nel mondo e per le forme più gravi della malattia ad oggi non esistono terapie.  
Il 10-15% delle forme potrebbe avere una componente ereditaria ma finora sono state scoperte solo associazioni deboli tra alcune varianti geniche e il rischio di sviluppare la malattia. Al contrario i portatori della variante scoperta dai ricercatori canadesi hanno un rischio del 70% di sviluppare la sclerosi multipla.
 
Per la loro ricerca i canadesi si sono avvalsi del ‘Canadian Collaborative Project on Genetic Susceptibility to MS’ una grande banca di dati contenente materiale genetico di oltre 2.000 famiglie canadesi. Concentrandosi su una famiglia all’interno della quale erano comparsi 5 casi di sclerosi multipla nell’arco di due generazioni gli studiosi si sono imbattuti in un gene ‘interessante’, risultato poi presente anche in un’altra famiglia con diversi casi di sclerosi multipla. Tutti i pazienti portatori di questa mutazione risultavano inoltre affetti dalla forma cosiddetta ‘progressiva’della malattia, che rappresenta il 15% di tutte le forme.
 
“Nel gene NR1H3 abbiamo individuato – spiega l’autore senior dello studio Weihong Song, Direttore delle Ricerche sulla malattia di Alzheimer presso la UBC – una mutazione missense che provoca la perdita di funzione del prodotto di questo gene, cioè la proteina LXRA”. La proteina LXRA agisce come un interruttore on-off su altri geni capaci di bloccare l’eccessiva infiammazione che danneggia la mielina o in grado di riparare il danno formando altra mielina. Insieme ad altri membri della stessa famiglia, la proteina LXRA controlla la regolazione della trascrizione di alcuni geni coinvolti nell’omeostasi lipidica, nell’infiammazione e nell’immunità innata. I topi knock out per questo gene hanno problemi neurologici, ivi compresa una ridotta produzione di mielina.
 
“Riteniamo – prosegue Song – che questa mutazione possa avere conseguenze importanti sulle funzioni biologiche; una proteina LXRA difettosa porta allo sviluppo delle forme familiari di sclerosi multipla”. Sebbene questa mutazione sia presente soltanto in una persona su mille di quelle affette da sclerosi multipla, attraverso le analisi di associazione i ricercatori hanno riscontrato altre comuni varianti nello stesso gene, che costituiscono fattori di rischio per le forme progressive della malattia. Dunque, anche nei pazienti non portatori di questa rara mutazione, dei trattamenti mirati a questo pathway potrebbero risultare efficaci”.
 
I ricercatori canadesi ritengono che questa scoperta consentirà di mettere a punto modelli sperimentali di sclerosi multipla, fisiologicamente rilevanti per le forme umane della malattia, strumenti fino ad oggi non disponibili. Finora infatti i modelli animali utilizzati per lo studio della sclerosi multipla erano dei topi nei quali la malattia viene indotta iniettando loro mielina che scatena una risposta immunitaria o nutrendoli con un farmaco che distrugge direttamente la mielina. Nessuno di questi modelli assomiglia neppure lontanamente a come la malattia prende il via nell’uomo.
 
La creazione di topi geneticamente ingegnerizzati con questa mutazione permetterà ora di disporre di un modello di malattia più aderente alla realtà dell’uomo. Questo, oltre a facilitare lo studio della malattia, permetterà di testare nuove strategie terapeutiche per la sclerosi multipla e forse anche per l’aterosclerosi. “Di certo l’impiego di questi modelli sperimentali consentirà – conclude Vilariño-Güell – di accorciare i tempi di sviluppo di nuovi trattamenti per la sclerosi multipla”. Nel frattempo, uno screening per questa mutazione nei soggetti ad alto rischio consentirà di arrivare più precocemente alla diagnosi e ad instaurare un trattamento prima della comparsa dei sintomi.
 
“Se sei portatore di questo gene – afferma Anthony Traboulsee, direttore della MS Society of Canada Research presso la UBC e della Coastal Health's MS and Neuromyelitis Optica Clinic di Vancouver – ci sono molte possibilità di sviluppare una forma di sclerosi multipla a rapida evoluzione. Individuare la presenza di questo gene ci dà una finestra di opportunità precoce e critica per mettere in campo tutte le nostre forze per cercare di bloccare lo sviluppo della malattia. Cosa che finora non potevamo fare”.
 
Maria Rita Montebelli

03 giugno 2016
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