Dagli Usa nuove speranze per la terapia del cancro del colon retto. Cancellate le metastasi polmonari a una donna di 50 anni

di Maria Rita Montebelli

Un gruppo di ricercatori americani del National Cancer Institute ha messo a punto una tecnica consistente nel selezionare i linfociti T infiltranti il tumore e in grado di riconoscere una mutazione particolare (Kras G12D), espanderli in vitro e reinfonderli nel paziente. E i risultati sono molto interessanti

09 DIC - I tumori del colon retto in fase metastatica che esprimono mutazioni dei geni Kras sono tra quelli a prognosi peggiore tra tutti i tumori solidi e rappresentano dunque un importante unmet need in oncologia.
E sembra quasi una beffa, visto che la prima mutazione somatica puntiforme mai individuata in un tumore umano è stata proprio una mutazione puntiforme attivante, presente in uno dei geni Ras; una scoperta storica che ha per la prima volta permesso di capire che le mutazioni somatiche sono dei comuni driver dell’oncogenesi.
 
E’ invece di questi ultimi tempi la constatazione che trovare un abbondante infiltrato di linfociti T in una biopsia o in un pezzo operatorio di un tumore al momento della diagnosi, rappresenta un fattore prognostico favorevole per la sopravvivenza. Un fatto questo che conferma che il sistema immunitario ha un impatto significativo sulla prognosi dei pazienti affetti da tumore del colon-retto.
 
Il problema è che, con la sola eccezione dei tumori con instabilità micro satellitare (che tra quelli del colon-retto sono appena il 15%), fino ad oggi i tentativi di trattare questo tipo di neoplasia con gli inibitori dei checkpoint immunitari (gli anti-CTLA-4 o gli anti-PD-1) sono stati a dir poco deludenti.  
Un importante punto in comune di molte neoplasie del colon-retto e di tutti i carcinomi duttali pancreatici è la presenza di mutazioni di Kras, la più comune delle quali è la Kras G12D (presente nel 45% dei tumori del pancreas e nel 13% di quelli del colon retto). Queste mutazioni rappresentano in pratica un po’ la carta di identità di questi tumori che si è cercato ripetutamente di trasformare in un bersaglio terapeutico, peraltro ideale almeno in teoria, visto che la mutazione si verifica nei primi stadi di sviluppo del tumore con la conseguenza che tutte le cellule tumorali esprimono questa mutazione ‘driver’; la Kras G12D è cioè una mutazione cosiddetta ‘tronco’.
 
Le mutazioni Kras sembrerebbero dunque un bersaglio ideale per un trattamento. Che finora purtroppo non è stato individuato. Ci si è provato con gli inibitori selettivi, poi con gli inibitori dei checkpoint, infine con una serie di vaccini. Sempre con lo stesso risultato: il fallimento.
 
Ma adesso, un case report pubblicato sul New England Journal of Medicine di questa settimana da ricercatori del National Cancer Institute dei National Institutes of Health (Bethesda, USA) riaccende la speranza di riuscire un giorno di curare i tumori del colon retto colpendoli attraverso il loro tallone d’Achille, il Kras mutato. Un obiettivo centrato, utilizzando dei linfociti T citotossici ‘sparati’ contro la mutazione Kras G12D.
 
Il caso presentato sul New England è relativo ad una paziente di 50 anni, con un tumore del colon retto metastatico. La donna è stata arruolata in un trial di fase 2, che aveva l’obiettivo di valutare se la somministrazione di linfociti T infiltranti il tumore, in grado di colpire dei neoepitopi tumorali ed espansi in vitro, fosse in grado di produrre la regressione di un tumore solido metastatico.
 
La paziente, che presentava ripetizioni polmonari, è stata sottoposta a resezione di 3 delle 10 metastasi polmonari presenti, mediante chirurgia toracoscopia video-assistita (VATS); dai vari frammenti tumorali sono state generate 24 colture di linfociti infiltranti il tumore. Sono state quindi identificate le mutazioni espresse dalle metastasi. Ognuna delle colture linfocitarie è stata valutata per la sua reattività contro i neoepitopi mutanti; in questo modo è stato evidenziato che i linfociti infiltranti il tumore comprendevano cellule T CD8+ in grado di riconoscere in maniera specifica la mutazione Kras G12D. A questo punto i ricercatori hanno selezionato la coltura linfocitaria contenente il più alto numero di cellule CD8+ reattive contro Kras G12D e le hanno espanse in vitro.
 
La paziente è stata dunque sottoposta ad un regime di chemioterapia in grado di indurre una deplezione linfocitaria, ma non mieloablativo (ciclofosfamide 60 g/Kg per 2 giorni, seguito da fludarabina 25 mg/m² per 5 giorni). Dopo questo trattamento preliminare le sono stati infusi i linfociti infiltranti il tumore reattivi contro Kras G12D, precedentemente espansi in vitro. Al termine, le sono state somministrate 5 dosi di interleuchina-2.
 
A 40 giorni dal trattamento  la paziente mostrava regressione delle 7 lesioni polmonari residue, con una risposta parziale a 9 mesi, quando una di queste lesioni ha presentato una progressione alla TAC ed è stata asportata chirurgicamente.
 
Tanti sono i dubbi ancora irrisolti, anche in merito alla capacità del tumore di evadere l’attacco immunitario, pur continuando, come nel caso descritto, ad esprimere la proteina oncogenica Kras.
 
E indubbiamente questo è solo il primo passo di una strada che potrebbe portare molto lontano. “Gli strumenti della biologia sintetica – scrive in un editoriale di commento Carl H. June, Center for Cellular Immunotherapies, Perelman School of Medicine e Parker Institute for Cancer Immunotherapy, University of Pennsylvania (Philadelphia, Usa) – potrebbero essere utilizzati per progettare dei recettori artificiali in grado di legare i peptidi mutanti Ras, presenti su una vasta gamma di alleli HLA. La capacità di colpire le mutazioni ‘gatekeeper’ con cellule T ingegnerizzate rappresenta una promessa per il trattamento di un’ampia gamma di tumori”.
 
Maria Rita Montebelli

09 dicembre 2016
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