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Nobel lecture/1 Allison (Usa): cancro sotto scacco con terapie di associazione che comprendano un immunoterapico

Il 10 dicembre a Stoccolma andrà in scena la cerimonia di consegna dei premi Nobel. Ma intanto, nell’Aula Medica del Karolinska di Stoccolma, i due scienziati insigniti quest’anno del Nobel per la fisiologia o la medicina hanno tenuto le loro lecture di fronte ad un’affollata platea. E quest’anno più che mai si è avuta l’impressione di essere dentro una pagina di storia della medicina. Nel primo capitolo di un libro ancora tutto da scrivere, che porterà secondo questi scienziati, a sconfiggere il cancro di qui ad una trentina d’anni.

08 DIC - Entrando nell’Aula Medica del Karolinska Institutet di Stoccolma, la prima cosa che colpisce è la piccola foresta di abeti decorati con le lucine di Natale che arreda in modo surreale il palco dove tra poco terranno la loro lecture due giganti della scienza, James P. Allison, dal cuore degli Stati Uniti (è direttore del Dipartimento di Immunologia presso l’MD Anderson Cancer Center, Texas) e Tasuku Honjo, professore di immunologia presso l’Università di Tokyo, decorati dal Nobel per la fisiologia o la medicina 2018. Uno ‘yin e yang’ di occidente e oriente, due scienziati immensi che, ognuno nel suo laboratorio, sono arrivati a scoprire quei freni, che il tumore mette al sistema immunitario, per proteggersi dal suo attacco. Scoperte tradotte in sigle, CTLA-4 e PD-1, che possono dir poco ai non addetti ai lavori, ma che la ricerca farmaceutica ha trasformato in anni di vita guadagnati per le persone affette da tumore. E per qualcuno, forse, in guarigione, una parola che si pronuncia sempre con timore reverenziale al cospetto del tumore.
 
Tocca allo scienziato texano aprire le danze della Nobel lecture, con la sua parlata strascicata che si fa fatica a seguire e i lunghi capelli grigi ribelli ‘indossati’ con nonchalance su un impeccabile completo scuro. Da qualche parte in questo professore, si intuisce ancora il ragazzo che, negli anni post-dottorato, si esibiva con la sua band, suonando l’armonica nei bar lungo la spiaggia di una rilassata San Diego.

 
Allison è stato il primo ad intuire che il blocco dei checkpoint immunitari potesse tradursi in una potente terapia anti-tumorale; suoi gli studi pionieristici sul CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), recettore espresso sulle cellule T CD4+ e CD8+ attivate, che può trasmettere ai linfocita stesso un segnale inibitore. In condizioni fisiologiche, serve per controllare l’esuberanza della risposta immunitaria. Ma il tumore lo sfrutta per ‘nascondersi’ al sistema immunitario. Lo scienziato americano, successivamente è stato anche coinvolto nello sviluppo di ipilimumab, il primo immunoterapico, un anticorpo monoclonale inibitore di CTLA-4, approvato dall’FDA per il trattamento del melanoma metastatico, appena 7 anni fa. Era l’inizio della lunga marcia trionfale dell’immunoterapia.
 
“Il tumore- spiega Allison - è una malattia del DNA, causata da miriadi di mutazioni genetiche; le terapie a target in genere riescono a colpire un gene mutato ma il tumore trova subito una via di fuga, riesce a diventare resistente a quel farmaco e ad averla vinta. Il sistema immunitario è molto più smart di qualunque terapia a target; riconosce tutte le mutazioni, attraverso i loro prodotti aberranti e le memorizza, pronto ad intervenire se dovessero ripresentarsi per un secondo round; il sistema immunitario è inoltre estremamente adattabile, ci sono milioni e milioni di cellule T circolanti, che si possono adattare spontaneamente ai cambiamenti del tumore”.
 
Il tumore ha imparato a nascondersi al sistema immunitario
Ma, c’è un ma. Questo ingranaggio perfetto rappresentato dalla sorveglianza del sistema immunitario, può essere messo fuori uso dal tumore stesso, che è in grado di bloccare, di mettere un freno ai checkpoint immunitari, rendendosi in questo modo invisibile e dunque inattaccabile. Il checkpoint individuato da Allison è il CTLA-4. Riuscire a rimuovere questi freni, significa scatenare il sistema immunitario contro il tumore e potenzialmente rendere il nostro sistema immunitario una ‘panacea’, una terapia universale contro qualunque forma di tumore. Almeno in teoria.
 
Il ‘miracolo’ ipilimumab: il farmaco ‘sciogli-tumore’
Ma intanto erano cominciate le prime sperimentazioni sull’uomo, quelle che avevano lasciato a bocca aperte platee di oncologi, di fronte alle Tac di controllo di pazienti senza speranze per l’estensione del tumore e delle sue metastasi, che invece dopo la somministrazione di ipililumab scomparivano come per incanto, come neve sciolta al sole. Una delle prime pazienti trattate in extremis con il nuovo farmaco per melanoma metastatico, nel maggio 2001 è ancora viva e sta bene. Un miracolo per una paziente con una prognosi di qualche manciata di mesi alla diagnosi iniziale.
 
Entra in scena un altro checkpoint: il PD-1
Un'altra pietra miliare dell’immunoterapia è stata la scoperta del PD-1 (programmed death-1), un altro checkpoint immunitario, tradotto in terapia dal nivolumab. Meccanismi d’azione diversi per i due farmaci, corrispondenti all’azione su due differenti stadi delle cellule T; dunque perché non associarli? E le combinazioni hanno dimostrato che l’unione fa la forza sulla risposta terapeutica, anche se al prezzo di un aumento degli effetti indesiderati.  A distanza di pochi mesi sono arrivati una serie di altri potentissimi immunoterapici, dall’atezolizumab, al pembrolizumab, fino ai recentissimi avelumab e durvalumab. In parallelo, le indicazioni a questi trattamenti si sono estese dal melanoma, al tumore del polmone (NSCLC), a quello del rene, della vescica, ai tumori testa collo, al linfoma di Hodgkin, al tumore a cellule di Merkel, ai tumori gastro-esofagei, al carcinoma epatocellulare, ad alcune forme di carcinoma del colon retto  (quelli caratterizzati da microsatellite instability high/deficient mismatch repair, MSI-H/dMMR).
 
La ‘portaerei’ della ricerca sull’immunoterapia all’Anderson Cancer Center
Ma potremmo essere solo all’inizio della storia. Almeno così ritengono al MD Anderson Cancer Center, dove, prima ancora dell’annuncio del Nobel ad Allison, hanno allestito una ‘portaerei’ della ricerca, la cosiddetta ‘Immunotherapy platform’, in pratica un gigantesco programma di ricerca di immunoterapia traslazionale. L’obiettivo è di condurre a tappeto studi meccanistici su ogni tipologia paziente, affetto da qualunque tipo di cancro, trattato con qualunque farmaco. Finora sono stati arruolati oltre 3.330 pazienti, che prendono parte a 107 trial; sono stati già raccolti 8.300 campioni di sangue, 2.500 campioni di tessuto tumorale solido e 1.480 campioni di tumori ematologici. Oltre 42.000 vetrini di tessuto tumorale sono stati valutati per la presenza e la tipologia dell’infiltrato immunitario.
 
ICOS: un altro checkpoint che farà parlare di sé
Un altro importante capitolo emerso di recente è l’individuazione di cellule CD4 Th1-like ICOS+ che compaiono durante il trattamento con inibitori di CTLA-4. La ICOS (Inducible T-cell costimulator) è una proteina, un checkpoint immunitario. Queste cellule ICOS+ aumentano da 2 a 10 volte nel tumore e nel sangue, dopo trattamento con ipilimumab e il loro aumento si associa ad una maggiore sopravvivenza nel paziente trattato. Di fatto rappresentano dunque un marcatore farmacodinamico dell’attività di ipilimumab e potrebbero rappresentare un nuovo target terapeutico per aumentare ulteriormente l’efficacia del blocco di CTLA-4. Un tentativo di ingaggiare dunque il pathway ICOS è stato tentato nel topo con un vaccino agonista che ha effettivamente aumentato l’efficacia anti-CTLA-4.
 
Terapia di associazione per sconfiggere il cancro con le armi di ieri e quelle del futuro
E la parola d’ordine per il futuro, per centrare il sogno di una cura per il tumore, si chiama terapia di combinazione. E le ‘alleanze’ terapeutiche volte ad aumentare l’efficacia delle terapie basate sui checkpoint immunitari sono sempre più numerose e sfruttano le terapie di ieri (chemio e radio), ma guardano anche a futuro, ai trattamenti di frontiera. Si va dal blocco di multipli checkpoint (negativi e positivi), a farmaci in grado di stimolare l’immunità innata, all’uso di virus oncolitici, all’ablazione locale, al blocco di altri fattori immunosoppressori, all’associazione con la chemioterapia e con la radioterapia, ai vaccini, alle terapie a target genomico. Il cancro è un osso duro; per colpirlo al cuore è necessario accerchiarlo su tutti i fronti.
 
Maria Rita Montebelli

08 dicembre 2018
© Riproduzione riservata


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