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Leucemia linfatica cronica: l’ibrutinib in prima linea mostra efficacia durevole e senza gli effetti indesiderati della chemioterapia

Sono stati tre gli studi presentati al congresso dell’American Society of Hematology che hanno confermato il ruolo di ibrutinib come importante protagonista nel trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) anche in prima linea. Si tratta di due studi di fase 3, l’iLLUMINATE (pubblicato in contemporanea su Lancet Oncology), l’ECOG-ACRIN e di uno studio di fase 1b/2 PCYC-1102, con il suo studio di estensione PCYC-1103 sui risultati di follow-up a 7 anni, il più lungo in assoluto per un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) nella LLC.

15 DIC - La leucemia linfatica cronica (LLC) è la più comune forma di leucemia tra gli adulti e rappresenta l’11% di tutte le neoplasie ematologiche. Nell’arco degli ultimi 15 anni, una serie di studi di fase 3 hanno stabilito che la chemio-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR) migliora la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), rispetto alla sola chemioterapia e rappresenta dunque il gold standard terapeutico nei soggetti più giovani e fit, naive al trattamento.
 
Nel frattempo tuttavia, una migliore comprensione della biologia delle cellule B della LLC ha portato a nuovi approcci terapeutici, quali l’ibrutinib, un inibitore irreversibile dellatirosin-chinasi di Bruton (BTK). Gli studi effettuati fino ad oggi hanno dimostrato un’efficacia notevole e durevole di questo farmaco nei soggetti con LLC recidivata/refrattaria; successivi trial di fase 3 hanno dimostrato che ibrutinib migliora la PFS e l’OS rispetto a clorambucil nei soggetti con LLC più anziani e naive al trattamento.
Fino ad oggi non erano invece note le performance di questo farmaco come terapia di prima linea nei soggetti con LLC più giovani (età ≤ 70 anni), rispetto al gold standard del trattamento (la chemio-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab - FCR).

 
Lo studio ECOG ACRIN
A colmare questo gap ci ha pensato lo studio di fase 3 ECOG-ACRINdel Cancer Research Group (E1912), presentato all’ASH come late-breaking abstract. Questa ricerca ha confrontato la terapia a base di ibrutinib-rituximab (IR) con la chemio-immunoterapia standard (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab – FCR) in un gruppo di 529 pazienti di età ≤ 70 anni, mai  trattati in precedenza, randomizzati 2:1 a IR o a FCR. Endpoint primario dello studio era la PFS, endpoint secondario l’OS. Dopo un follow-up mediano di 33,4 mesi (è la prima analisi ad interim, lo studio è ancora in corso) IR si è rivelato superiore a FCR sia in termini di PFS (-65% nel gruppo IR) che di OS.
 
“Si tratta di risultati che hanno un immediato impatto practice-changing – sottolinea Tait D. Shanafelt,della Stanford University, primo autore dello studio – e che dimostrano come ibrutinib-rituximab sia il trattamento di prima linea più efficace nei pazienti con LLC. La terapia di combinazione FCR, pur essendo efficace, determina un’elevata incidenza di effetti indesiderati e non è dunque tollerata da almeno la metà dei pazienti. Al contrario, il regime di trattamento IR, si è rivelato quello meno tossico di tutti i trattamenti utilizzati finora per questa patologia. L’obiettivo dei trial clinici oncologici è quello di migliorare l’efficacia del trattamento o di ridurne gli effetti collaterali. Con questo trial abbiamo centrato entrambi gli obiettivi. Si tratta – conclude Shanafelt - di un vero e proprio paradigm-shift che ci consentirà di passare in questa popolazione di pazienti da un ciclo di 6 mesi di chemioterapia endovena, ad un trattamento cronico con una pillola”.  
 
Lo studio iLLUMINATE PCYC-1130)
Questo studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, che ha arruolato su 229 pazienti ed è stato presentato all’ASH, con pubblicazione contemporanea su Lancet Oncology, ha dimostrato che, ne pazienti con LLC neodiagnosticata,l’associazione ibrutinib-obinutuzumab (un anticorpo monoclonale anti-CD20) migliora in maniera significativa la PFS, rispetto ai soggetti trattati con clorambucil-obinutuzumab. Gli autori concludono dunque che l’associazione ‘chemio-free’ ibrutinib-obinutuzumab nei soggetti con LLC non trattati in precedenza rappresenta un trattamento efficace e sicuro e si propone dunque come opzione terapeutica di prima linea per questi pazienti.
Questi risultati hanno portato ad una richiesta di una ‘variazione di tipo II’ all’EMA per estendere l’indicazione all’utilizzo di ibrutinib in associazione a obinutuzumab, negli adulti con LLC non trattati precedentemente.
 
“I risultati degli studi iLLUMINATE e ECOG-ACRIN – commenta Carol Moreno, ematologo dell’Hospital de la Santa Creu Sant Pau, Università di Barcellona (Spagna) e primo autore dell’iLLUMINATE – dimostrano un impressionate allungamento della PFS, rispetto ai regimi di chemio-immunoterapia abitualmente utilizzati. Questi regimi non chemioterapici rappresentano un passo avanti da considerare nella gestione di questi pazienti, compresi quelli più giovani e quelli con caratteristiche di LLC ad elevato rischio e rappresentano un passo avanti anche nel compromesso tra l’efficacia e la tossicità delle terapie anti-tumorali”.
 
Studio di fase 1b/2 PCYC-1102 e il suo studio di estensione (PCYC-1103)
Questo studio, con follow-up fino a 7 anni (è il più lungo mai raggiunto con un BTK), ha dimostrato che sia nei pazienti con LLC di neodiagnosi, che in quelli con LLC recidivata/refrattaria (R/R), l’ibrutinib in monoterapia determina un beneficio durevole sulla sopravvivenza a lungo termine.
 
Ibrutinib è il primo della classe degli  inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK); il farmaco favorisce il legame covalente con BTK, bloccando in questo modo la trasmissione dei segnali per la sopravvivenza cellulare nelle cellule B maligne. Bloccando la proteina BTK, ibrutinib contribuisce a uccidere e dunque a ridurre il numero di cellule tumorali, ritardando la progressione del tumore.
 
Maria Rita Montebelli

15 dicembre 2018
© Riproduzione riservata


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