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Depressione. “Ecco perché la curiamo male”, intervista al professor Graziano Pinna

Con la ricerca sui biomarker siamo entrati nell'era della medicina di precisione, personalizzata in base alle alterazioni di ciascun paziente, anche per le malattie dello spettro depressivo, come la sindrome post-traumatica da stress e la depressione post-parto. "Al contrario di come accade oggi con l’uso degli SSRI che vengono somministrati senza aver verificato le carenze biochimiche nel sangue del paziente e con la speranza che funzionino ma senza nessuna certezza al momento della prescrizione. Quindi un approccio farmacologico alquanto medioevale", sottolinea il ricercatore italiano dell'Università dell'Illinois

07 FEB - Circa due mesi fa si è diffusa la notizia che "tra cinque anni, la depressione si diagnosticherà con un esame del sangue". Ripresa ampiamente dalla stampa per le sue eccezionali premesse, la notizia faceva riferimento alla review di Dario Aspesi e Graziano Pinna, dell'Università dell'Illinois di Chicago, pubblicata sulla rivista Expert Reviews of Proteomics dal titolo Could a blood test for Ptsd and depression be on the horizon?Pinna l'aveva appena presentata a Dallas in occasione della XIII Conferenza dei ricercatori italiani nel mondo.
 
Per capire meglio cosa siano i biomarker e come potrà un semplice test del sangue fornire una precisa diagnosi di depressione o di disturbo post-traumatico da stress (Ptsd), abbiamo intervistato l'autore della ricerca, Graziano Pinna.
 
“Allo stato attuale - spiega Pinna -, depressione, Ptsd e ansia, che spesso si manifestano insieme nello stesso individuo con diversi gradi di sovrapposizione (la cosiddetta 'comorbilità'), vengono diagnosticati mediante l'identificazione di una serie di sintomi riportati dal paziente o tramite questionari”. Il medico curante, o lo specialista, stabiliscono poi una diagnosi in base a criteri prestabiliti, generalmente quelli dell’ultima versione del Dsm (Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali). A seguire, si definisce una terapia farmacologica, che solitamente comprende l'uso di antidepressivi SSRI e/o SNRI - i cosiddetti antidepressivi “di ultima generazione” - a seconda che si voglia agire sul sistema del neurotrasmettitore serotonina o su questo e quello della noradrenalina insieme. La terapia può comprendere anche gli ansiolitici (più comunemente le benzodiazepine), per la sintomatologia legata all'ansia.
 
Nonostante ciò, sempre più spesso, questi antidepressivi vengono prescritti come farmaci d'elezione anche per la cura dei disturbi d'ansia e di panico. A volte, ma non sempre, si consiglia al paziente di intraprendere un percorso psicoterapeutico di supporto alla cura.
 
Gli antidepressivi “di ultima generazione”, però, sono ormai da diversi anni al centro di un ampio dibattito scientifico che ne mette in discussione la reale efficacia rispetto al placebo, le modalità di funzionamento - basate sulla teoria del “chemical imbalance” -, la presenza di effetti collaterali anche gravi e, non ultima, la sindrome di astinenza a cui si può andare incontro nel momento in cui si decide di interrompere la terapia. Una recente meta-analisi di James Davies e John Read ha evidenziato che il 56% delle persone che hanno provato a interrompere gli SSRI è andata incontro a una qualche forma di sindrome d’astinenza. Quest’ultima, scambiata per una ricaduta della malattia, porta spesso a riprendere la terapia e quindi a un circolo vizioso di sintomi e psicofarmaci.
 
Serotonina e noradrenalina, però, non sono le uniche alterazioni potenzialmente responsabili di questi disturbi. È qui, infatti, che entra in ballo il lavoro dei ricercatori dell'Università dell'Illinois. Graziano Pinna, di origini sarde ma da decenni operante oltreoceano, ci ha spiegato che da tempo si sta studiando tutta un'altra serie di fattori collegati all'insorgenza di depressione, Ptsd e ansia: i famosi “biomarker”.
 
“Tra questi - spiega il ricercatore - ci sono i fattori neurotrofici, come il BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), i peptidi, come l'NPY (Neuropeptide Y), i neurosteroidi, come l'allopregnanolone, gli endocannabinoidi, come l'anandamide (AEA), i fattori epigenetici e i marker genetici. La depressione e il Ptsd sono infatti malattie multifattoriali e pensare di migliorare i sintomi agendo solo sulla serotonina o sui sistemi dei neurotrasmettitori in generale è una illusione dalla quale è necessario emanciparsi".

Il team dell'Università dell'Illinois, in particolare, ha concentrato i suoi studi sull'allopregnanolone, un neurosteroide prodotto dal progesterone, che è stato già collegato alla depressione e al Ptsd. "Trattandosi di un elemento già presente nel nostro organismo, ed essendo misurabile - prosegue Pinna -, si potrà intervenire con diverse strategie farmacologiche, per esempio somministrando direttamente l'allopregnanolone o con la giusta concentrazione di farmaci che ne stimolano la produzione per riportare i livelli del neurosteroide nella norma, evitando l'insorgenza di effetti collaterali, che possono presentarsi solo se si superano i livelli fisiologici".
 
In proposito, dopo gli studi clinici a doppio cieco in fase 2 di sperimentazione sulla depressione post-parto pubblicati sulla rivista Lancet nel 2017, se gli esiti della terza fase di sperimentazione dovessero confermare i risultati, è molto probabile che già da marzo 2019 l'Fda Usa potrebbe infatti approvare proprio un farmaco derivato dalla molecola allopregnanolone con le indicazioni per depressione e quindi anche per quella post-parto.
Lo studio era basato su precedenti ricerche che avevano messo in correlazione le fluttuazioni degli ormoni relativi alla riproduzione nella fase post-parto (l'allopregnanolone in particolare) con l'insorgenza dell'episodio depressivo. I ricercatori hanno utilizzato la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) per misurare i livelli di depressione prima e dopo la somministrazione del Brexanolone, confrontato con il placebo. I risultati hanno messo in evidenza una riduzione significativa dei punteggi nella Hamilton Scale nelle donne affette da grave depressione post-parto che avevano ricevuto l'infusione di Brexanolone, rispetto a quelle del gruppo di controllo.
 
"Uno dei vantaggi di questo tipo di farmaco - aggiunge Pinna - è che comincia ad avere effetto già a partire da 30 ore dopo la somministrazione, rispetto alle 3-4 settimane degli antidepressivi attualmente utilizzati, evitando gli spiacevoli effetti collaterali di questi ultimi, che spesso accompagnano l'inizio della somministrazione e che possono in alcuni casi costringere ad interrompere la cura".

Sulla scia di questi studi, Pinna racconta come nel suo laboratorio si stia mettendo a punto "un test del sangue che va alla ricerca di diverse molecole, almeno 20, la cui concentrazione è determinante per capire chi soffre di depressione o chi è incline al disturbo da stress post traumatico. Il test dirà pure chi tra i depressi può giovare di certi farmaci piuttosto che di altri, aiutando a personalizzare le terapie".
 
"Si tratta ad esempio di misurare i livelli ematici di molecole come i neurosteroidi che vengono prodotti nel nostro cervello ma sono anche presenti nel sangue e alterati dallo stress - spiega Pinna. Questi, insieme all’analisi dei recettori a cui si legano e gli enzimi che li producono, possono aiutare a creare una 'biosignature' ovvero una firma biologica che potrà permettere di diagnosticare con precisione un paziente affetto da depressione rispetto ad uno con Ptsd oppure indicare i casi di 'comorbilita’. Una volte definiti i fattori molecolari alterati nel paziente in base all’analisi del sangue, farmaci progettati per normalizzare questi parametri possono essere somministrati nei pazienti in maniera mirata. Utilizzando dunque una medicina di precisione, personalizzata in base alle alterazioni di ciascun paziente, al contrario di come accade oggi con l’uso degli SSRI che vengono somministrati senza aver verificato le carenze biochimiche nel sangue del paziente e con la speranza che funzionino ma senza nessuna certezza al momento della prescrizione. Quindi un approccio farmacologico alquanto medioevale".
 
"Ma gli SSRI non sono da buttare via - precisa Pinna -. Il problema è che bisognerebbe verificare se il paziente ha delle carenze a livello della serotonina, o di altri parametri che vengono migliorati da questi antidepressivi. È inutile somministrare un SSRI se il paziente non ha carenze legate alla serotonina perché ciò non aiuta a migliorare i sintomi. È inoltre fondamentale capire quanto sia importante trovarsi nel giusto 'range' di somministrazione di una determinata molecola perché questa possa esprimere la sua efficacia riducendo al minimo gli effetti collaterali. Quando un paziente non risponde a una terapia non è detto che si debba aumentare la dose o aggiungere un altro antidepressivo".

Infatti, si è riscontrato che certi farmaci antidepressivi come la fluoxetina e la fluvoxamina, che si ritiene agiscano in maniera primaria come inibitori selettivi della riassunzione di serotonina (gli SSRI, appunto), somministrati a bassi dosaggi aumentano i livelli di alcuni neurosteroidi. Sulla base di questi studi, è stato proposto che i livelli aumentati di neurosteroidi indotti da fluoxetina o fluvoxamina possono contribuire in maniera significativa alla loro azione o addirittura possono essere il meccanismo d'azione predominante di questi farmaci soprattutto quando prescritti per il trattamento di ansia e sindrome premestruale.

"Il test - conclude Pinna - che valuterà la presenza o assenza di biomarker legati alla malattia, potrebbe entrare nella pratica clinica nel giro di 5 anni. Disporre di un test basato su molteplici marcatori che tracci la 'biofirma' di ciascun paziente sarebbe rivoluzionario sia in ambito diagnostico, sia terapeutico, permettendo da subito una diagnosi accurata e di prescrivere il farmaco giusto, nonché di prevenire le eventuali ricadute della malattia". 
 

 
Per maggiori informazioni sulle pubblicazioni di Graziano Pinna clicca qui.
 
Paola Porciello

07 febbraio 2019
© Riproduzione riservata


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