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Febbri periodiche e malattie autoinfiammatorie: a Genova il congresso mondiale

I maggiori esperti internazionali tra qualche giorno faranno il punto sul mondo in piena espansione di queste malattie. Questo capitolo della medicina, inaugurato negli anni ’90 con appena tre malattie (febbre mediterranea familiare, sindrome da iper-IgD, TRAPS), si è andato ampliando fino a raccogliere 50 diverse patologie. Oltre all’individuazione di nuove entità nosologiche e alla possibilità di offrire un trattamento a questi pazienti, l’interesse per queste patologie sta anche nel fatto che possono aiutare a decifrare i meccanismi patogenetici di condizioni molto comuni, suggerendo così nuovi target terapeutici.

18 MAR - Dal 31 marzo al 3 aprile si terrà a Genova la decima edizione del Congresso biennale della Società Internazionale delle Malattie Autoinfiammatorie (ISSAID), una società nata 10 anni fa, che riunisce tutti gli esperti impegnati in questa nuova branca della medicina, nata ufficialmente nel 1997, quando per la prima volta è stato identificato il gene della febbre mediterranea familiare.
 
Presidente di questa società scientifica internazionale è l’italiano Marco Gattorno, Responsabile Centro Malattie Autoinfiammatorie e Immunodeficienze dell' Ospedale Gaslini di Genova. Al congresso prenderanno parte ricercatori provenienti da oltre 40 Paesi; gli argomenti toccati saranno: le malattie autoinfiammatorie, i meccanismi di queste malattie, le nuove sindromi, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), la terapia genica. La dermatologia inoltre è stata individuata come argomento speciale del congresso. Prenderanno parte al congresso anche le associazioni dei pazienti con le loro famiglie.
 
“Queste patologie – spiega il professor Marco Gattorno - hanno manifestazioni francamente infiammatorie e/o reumatologiche, quali febbri ricorrenti o croniche, manifestazioni articolari (artralgie, artrite), a volte rash cutanei, tipiche anche delle malattie auto-immuni che conosciamo da molti anni. Queste malattie hanno però la caratteristica di essere legate a malattie genetiche, a mutazioni di singoli geni della risposta immune e soprattutto infiammatoria”.

 
Un capitolo della medicina in espansione
Alla fine degli anni ’90, le uniche malattie auto-infiammatorie note con queste caratteristiche erano appena tre set di malattie, note con il termine di febbri ricorrenti o periodiche: la febbre mediterranea familiare, l’iper-IgD (sindrome da iperimmunoglobulina D o HIDS), la TRAPS (sindrome periodica associata al recettore 1 del fattore di necrosi tumorale). Nel corso degli ultimi 20 anni si è invece scoperto che c’è un numero sempre più ampio di patologie infiammatorie, con uno spettro assolutamente vario, dall’artrite alla panniculite, al rash ortica riode, alle manifestazioni psoriasiche pustolose, a vasculiti, a lesioni simil-lupiche. Una serie di quadri clinici insomma, ad esordio generalmente precoce, che in realtà sono associati a mutazioni di altri geni del sistema immunitario. Quindi, dalle tre malattie iniziali, che sembrano le uniche, si è arrivati ad una cinquantina di malattie e ogni 5-6 mesi se ne scopre una nuova.
 
Le più frequenti e le più rare
La forma in assoluto più frequente è la febbre mediterranea familiare; in alcuni Paesi del bacino mediterraneo, quali la Turchia, nelle etnie turca, armena, araba e negli israeliti questa malattia è molto frequente. La prevalenza di portatori in queste etnie è molto alta; nella popolazione armena, un soggetto su tre è portatore della mutazione di questo gene. In Italia, soprattutto al sud, nella zona dello stretto di Messina (Sicilia orientale e Calabria) questa condizione è abbastanza frequente ed è legata alle migrazioni e alla dominazione araba nel medioevo. La prevalenza dei portatori (spesso portatori sani) è ovviamente molto diversa dai soggetti affetti da questa condizione; si calcola che in Calabria la prevalenza dei portatori potrebbe essere intorno ad 1 su 15; i malati sono molto meno, anche se in Turchia o in Armenia si stima la presenza di 10-30 mila pazienti per ognuna di queste nazioni. Le persone affette da questa condizione hanno una o due volte al mese degli episodi molto brevi (24-36 ore) e intensi caratterizzati da febbre improvvisa ed elevata, accompagnata a forte sintomatologia dolorosa a livello addominale e toracico, dovuta alla presenza di un’infiammazione delle pleure e delle sierose. Molti di questi soggetti presentano elevazione dei globuli bianchi e degli indici di flogosi; molto spesso la loro sintomatologia viene confusa con quella di una peritonite acuta infettiva; invece si tratta di una peritonite di tipo infiammatorio che si risolve spontaneamente in poche ore. “Nel corso dell’anno – commenta il professor Gattorno - questi pazienti presentano diversi episodi di questo tipo e quando non erano riconosciuti e trattati potevano sviluppare nel tempo una complicanza molto severa, cioè la deposizione di siero-amiloide negli organi e nei tessuti che, a livello renale portava a insufficienza renale grave e a morte”.
 
“La febbre mediterranea familiare – spiega il professor Raffaele Manna, responsabile del Centro delle Febbri Periodiche, Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS e referente europeo Orphanet per la febbre mediterranea familiare – va sospettata in presenza di febbri periodiche (più di tre volte) con o senza esordio infantile; dolori addominali ricorrenti associati alle febbri; monoartriti ricorrenti (più di tre volte); febbri e artriti ricorrenti con anticorpi anticitrullina bassi o assenti; mestruazioni febbrili (più di tre volte) ed eritema erisipela-like in associazione alle febbri; orchiti ricorrenti o meno, associate ad uno dei punti precedenti; pleuriti e/o pericarditi ricorrenti specie se associate ai sintomi precedenti o cluster familiari. In presenza di questi sintomi è raccomandabile procedere al test genetico per febbre mediterranea familiare (gene MEFV)”.
 
Le malattie autoinfiammatorie ‘rare’
All’estremo opposto, dal punto di vista della diffusione, ci sono tutte le altre malattie autoinfiammatorie, che sono tipicamente delle malattie rare. Un esempio sono le criopirinopatie che sono delle sindromi associate a mutazioni di un complesso cellulare detto inflammasoma. “Questi pazienti – spiega il professor Gattorno - hanno manifestazioni orticarioidi con febbre, artralgie, possono sviluppare sordità neuro-sensoriale, legata proprio all’infiammazione dell’orecchio interno. Gli esami di laboratorio evidenziano un aumento dei globuli bianchi, soprattutto neutrofili, PCR molto alta. Parliamo di una malattia rarissima, la cui incidenza è di un caso per milione. Di fronte ad un paziente con manifestazioni orticarioidi croniche associate a infiammazione, dobbiamo sospettare che questo paziente (in genere un bambino) non abbia l’orticaria ma una criopirinopatia”. “Le criopirinopatie vanno sospettate – afferma il professor Manna – in presenza di orticaria familiare da freddo, con parametri infiammatori elevati, in presenza o meno di ipoacusia e/o artrite. In questo caso si deve procedere al test genetico (gene NALP3).”
 
L’inflammasoma è un insieme di proteine che si trova all’interno delle cellule dell’immunità innata (quelle che per prime rispondono all’infezione, cioè i monociti e i macrofagi, non le cellule ‘raffinate’ come i linfociti T o B), che hanno la capacità di riconoscere i patogeni (elementi di danno esterni o interni) e di attivarsi in senso infiammatorio. “La modalità con la quale queste cellule si attivano – spiega il professor Gattorno - è stata scoperta proprio grazie a queste malattie genetiche; si è scoperto in particolare che questo inflammasoma è cruciale per riconoscere gli agenti esterni e attivare la produzione di alcune molecole infiammatorie cruciali per la risposta infiammatoria (la più importante è l’interleuchina 1, IL-1). Questo complesso di proteine attiva e fa secernere questa molecola infiammatoria che serve appunto per creare l’infiammazione e per difenderci dalle infezioni. In queste patologie però l’IL-1 viene secreta in maniera inappropriata perché questi soggetti hanno una mutazione del gene che ne determina un’iperattivazione”. I loro monociti, i loro macrofagi continuano a produrre grandi quantità di IL-1 in maniera inappropriata, in assenza di stimoli infettivi. E questo provoca un quadro infiammatorio sistemico veramente molto severo.
 
Il trattamento di queste malattie
Scoprendo i meccanismi genetici e le proteine coinvolte, i ricercatori hanno anche capito dov’è l’elemento mancante o quello troppo espresso. Nel caso delle malattie dell’inflammasoma, la molecola infiammatoria responsabile è l’IL-1 e per fortuna sono già disponibili sul mercato dei farmaci biologici anti-IL-1. “Una volta scoperto il meccanismo di queste malattie – prosegue Gattorno - abbiamo anche capito che il trattamento poteva essere affidato a questi biologici. Molte di queste malattie, per quanto gravi siano, una volta trovato il meccanismo di danno, sono anche facilmente modulabili (anche se non ‘curabili’ trattandosi di malattie genetiche). Una volta iniziato il  trattamento con inibitori di IL-1, a questi soggetti cambia letteralmente la vita”.
 
La terapia genica è una possibilità per alcune di queste malattie, soprattutto laddove viene a mancare la funzione di una proteina e si riesce a rimpiazzare un gene difettivo, che non riesce a produrre una sostanza importante. Questa che è oggi una realtà per alcune immunodeficienze, potrebbe diventarlo anche per alcune malattie auto-infiammatorie in cui la mutazione genica porta alla perdita dell’attività regolatoria di una proteina. Un esempio è rappresentato dalla sindrome da iper-IgD, caratterizzata dal deficit del gene mevalonato-chinasi (MKD). “La sindrome da Iper-IgD – spiega il professor Manna è caratterizzata da febbri ricorrenti (anche in occasione di vaccinazioni), dolori addominali, esordio in età infantile”.
 
Le interferonopatie
Si tratta di un nuovo gruppo di malattie auto infiammatorie, con caratteristiche diverse da quelle da iperproduzione di IL-1. Non sono febbri periodiche, non sono forme orticarioidi, ma questi pazienti hanno quadri clinici abbastanza assimilabili al lupus eritematose sistemico. Hanno cioè delle manifestazioni di tipo cutaneo, di vasculopatia con le stesse alterazioni ematologiche del LES.  In questo gruppo di malattie, la molecola infiammatoria più attivata non è più l’IL-1 (la citochina che viene prodotta per difenderci dalle infezioni batteriche), ma una citochina che generalmente utilizziamo per difenderci dalle infezioni virali, l’interferone di tipo 1. “Alcune di queste malattie – ricorda il professor Gattorno - possono essere anche molto severe; oltre all’interessamento cutaneo possono dare un importante coinvolgimento polmonare interstiziale (interstiziopatie infiammatorie) che può portare a morte i pazienti nella seconda-terza decade di vita. In questo caso il trattamento è affidato agli inibitori delle Jak chinasi che bloccano selettivamente a valle del recettore per l’interferone, interrompendo così il circolo vizioso di produzione continua di interferone che troviamo in questi pazienti. Queste malattie sono legate a mutazioni di geni completamente diversi rispetto a quelli dell’inflammasoma, che provocano anch’esse un quadro infiammatorio molto simile ad aspetti reumatologici e sono legate all’iperproduzione di interferone. Questi pazienti hanno essenzialmente una vasculopatia, una forma di infiammazione vascolare molto rilevante, alle mani, agli arti, anche di tipo ulcerativo; ma a preoccupare di più è il coinvolgimento dei parenchimi, soprattutto di quello polmonare”.
 
Imparare dalle malattie rare
Queste  malattie, pur essendo estremamente rare, hanno gettato luce su meccanismi patogenetici cruciali in una serie di malattie multifattoriali, molto più frequenti. “Ad esempio – spiega Gattorno - ci ha permesso di capire che la modalità con la quale si attiva l’infiammazione nella gotta, che è una malattia molto comune, è legata all’attivazione dell’inflammasoma, perché i cristalli di monourato di sodio sono in grado di attivare l’inflammasoma. Anche nel lupus eritematoso sistemico, il ruolo dell’interferone è cruciale. Le malattie genetiche che in qualche modo ricalcano il quadro clinico del lupus, rappresentano un modello di malattia rilevante per studiare anche il lupus stesso”.
 
I centri di riferimento in Italia e il registro EuroFever
Nel nostro Paese ci sono sia centri d’eccellenza pediatrici, che dell’adulto; esiste inoltre un’ottima rete sia nelle città più importanti, che negli ospedali pediatrici più grandi. “Al Gaslini – spiega Gattorno - abbiamo sviluppato nel corso di 20 anni di attività, la possibilità di effettuare dei test genetici (che abbiamo fatto per molto tempo anche per altri centri italiani) e siamo diventati centro di riferimento, anche per la costituzione nel 1998 di un registro europeo di queste patologie autoinfiammatorie (Eurofever), che ha raccolto oltre 3 mila pazienti in tutto il mondo. E’ questo un importante strumento per studiare queste malattie rare, grazie all’unione di tutti i clinici che seguono nel mondo i vari casi che stiamo raccogliendo. La Società Internazionale delle Malattie Auto-infiammatorie (ISSAID) di cui sono presidente ha lo scopo di espandere il più possibile la conoscenza di queste malattie in tutti i Paesi e ai medici che sono meno ‘attenti’. Ovviamente i pediatri, i pediatri immunologi e reumatologi sono molto allertati, ma questi pazienti possono essere visti da tanti specialisti (dermatologi, internisti, gastroenterologi, pneumologi) perché la modalità di presentazione può essere molto varia. Per questo la Società internazionale ha fatto sua la mission di diffonderne il più possibile la conoscenza, per far sì che il ritardo diagnostico che negli anni ’90 era drammatico, pian piano si riduca”.
 
Tra i centri d’eccellenza per l’età pediatrica ci sono il Gaslini di Genova (professor Marco Gattorno) e la reumatologia del Bambino Gesù di Roma (professor Fabrizio De Benedetti). Tra i centri per l’adulto molto importante è il centro per l’amiloidosi  del San Matteo di Pavia del professor Giampaolo Merlini; a Roma il centro del professor Raffaele Manna della Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS, che storicamente si è occupato per primo della febbre mediterranea familiare in Italia; a Siena, il gruppo della reumatologia del professor Luca Cantarini.
 
Maria Rita Montebelli

18 marzo 2019
© Riproduzione riservata


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