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Medicina di precisione. L’esperienza del Polo Oncologico dell’Università La Sapienza

Grazie al Molecular Tumor Board, dal dicembre 2018 a oggi, è stata possibile la valutazione della espressione genica su 89 pazienti. È stato così possibile stilare report mutazionali dei 75 campioni valutati che si sono mostrati decisivi per l’individuazione di target molecolari e per la scelta del trattamento in oltre il 40% dei casi

10 SET - Recentemente, è stato formalmente istituito il Molecular Tumor Board (Mtb) del Polo Oncologico di Sapienza (Pos) tramite una convenzione sottoscritta tra Sapienza Università di Roma, La Fondazione Ricerca e Salute (ReS)e il Cineca, per la costituzione di un nuovo modello operativo di valutazione e sostenibilità in Oncologia. Il successivo accordo attuativo prevede la sperimentazione del Mtb all’interno del Polo Oncologico della Sapienza (coordinato dal Prof. Paolo  Marchetti), inclusa la realizzazione, configurazione e gestione di un sistema informatico (piattaforma mutazionale) in modo la assicurare la discussione collegiale dei casi clinici di particolare complessità, sulla base della profilazione genomica (Ngs), costituendo un repository di grande rilevanza sulla epidemiologia delle mutazioni e della ricerca oncologica non solo all’interno di studi clinici (non sempre rappresentativi delle complesse situazioni cliniche dei Pazienti), ma anche nella attività clinica quotidiana (Real World Evidence)
 
La convenzione con La Sapienza prevede ora la integrazione con le attività del Mtb già operante presso gli Ifo-Irccs di Roma, al fine di ottenere un rilevante numero di pazienti la cui neoplasia, studiata attraverso metodologie analitiche condivise ed omogenee, viene discussa in maniera interdisciplinare. Anche in altre Regioni vengono portati avanti progetti analoghi, come nella Regione Veneto, che ha deliberato la costituzione di un Mtb regionale, e l’Istituto Nazionale Tumori Pascale di Napoli, con l’inserimento del Mtb all’interno dei Gruppi oncologici Multidisciplinari (Gom).

 
Utilizzando questo strumento di condivisione di informazioni biologiche e cliniche, dal dicembre 2018 al settembre 2019, sono stati valutati 89 campioni di materiale biologico, tramite analisi condotte con la piattaforma Foundation One CDx.Sette campioni di materiale biologico non sono risultati idonei per la valutazione. I 75 campioni da cui è stato possibile ottenere un report mutazionale (67 campioni relativi a pazienti affetti da neoplasia del polmone in fase metastatica, 1 campione relativo a melanoma metastatico, 1 campione relativo a carcinoma squamocellulare dell’ano metastatico e 6 campioni relativi a neoplasia del colon) hanno permesso l’individuazione di bersagli molecolari e la scelta di un trattamento a bersaglio molecolare in 5 pazienti. In 2 di questi pazienti il trattamento scelto, non ancora in indicazione per la patologia da cui erano affetti i pazienti, è stato decisivo nel controllo di malattia.
 
Il Mtb nasce proprio per migliorare per la gestione dei nuovi farmaci oncologici approvati con la cosiddetta “procedura agnostica”.Infatti l’Fda ha recentemente registrato 3 nuovi farmaci (Pembrolizumab-Larotrectinib-Entrectinib) secondo la procedura ‘agnostic approval’, ossia l’autorizzazione di un farmaco oncologico per il trattamento dei tumori in pazienti con una specifica mutazione e indipendentemente dalla sede del tumore, dall’età e dal sesso,’.  Sta dunque emergendo un modello mutazionale, se pur con dati al momento preliminari e non consolidati, che si fonda sulla mutazione genetica e, quindi, su un modello diverso dal modello istologico che fino ad ora ha governato la ricerca clinica, le decisioni regolatorie e la pratica oncologica.
 
Dalla estrema complessità della gestione dei farmaci oncologici approvati con procedura agnostica e, più in generale, del modello mutazionale in oncologia deriva la necessità imprescindibile dell’attivazione di gruppi interdisciplinari (MTB - Molecular Tumor Board), in cui siano integrate le competenze oncologiche, ematologiche, della biologia molecolare, delle anatomie patologiche, della farmacologia, delle farmacie ospedaliere e di esperti di gestione di big data e di normativa sulla privacy per poter governare i processi clinici e decisionali di appropriatezza, ovvero:
- la stadiazione delle sequenze di trattamento del tumore secondo linee guida nazionali e internazionali;
- le mutazioni genetiche e le mutazioni driver che codificano per lo sviluppo del tumore, il pathway delle mutazioni e il valore predittivo del TMB (carico mutazionale tumorale);
- l’analisi e la valutazione del report del genomic profile-NGS del paziente;
- la scelta dei farmaci oncologici più appropriati in commercio o in fase di registrazione o per indicazioni attualmente off-label;
- la raccolta sistematica dei dati clinici e della genomica per consolidare le conoscenze e per sviluppare attività di ricerca in un settore in cui le evidenze non sono ancora consolidate, pur esprimendo un
- valore aggiuntivo clinicamente rilevante.
 
La piattaforma genomica. L’istituzione e le attività dei Mtb deve essere supportata e resa uniforme e tracciabile attraverso una piattaforma informatica Vcs (Virtual consultation system): tale piattaforma deve consentire il collegamento online e in teleconferenza delle strutture oncologiche afferenti al singolo Mtb nell’ambito degli incontri programmati di discussione e di follow-up dei casi clinici. Tale piattaforma deve prevedere un workflow delle riunioni e del follow-up dei Mtb con la raccolta e il repository delle profilazioni genomiche, delle caratteristiche e degli esami ematici e strumentali dei pazienti, delle decisioni terapeutiche, dei report Ngs, dei farmaci druggable e activable e dei farmaci in sperimentazione, attivi sulle specifiche mutazioni e sul Tmb complessivo.
 
Il network dei Mtb deve essere accreditato da Aifa, secondo criteri e procedure trasparenti per la composizione, le attività, la tracciabilità e l’elaborazione dei dati; i singoli Mtb dovranno essere implementati dalle Regioni e dalle direzioni generali e rappresentano il nuovo strumento di gestione del modello mutazionale nella pratica oncologica. Lungi dall’essere un deterrente, l’incertezza sull’impatto clinico che i nuovi farmaci possono realmente avere sugli esiti della cura è una delle principali ragioni che rendono quanto mai necessarie e urgenti delle specifiche attività di monitoraggio e valutazione.
 
La integrazione dei Mtb con i sistemi regolatori e di rimborso dell’Aifa.La gestione del modello mutazionale in oncologia e l’utilizzo dei test NGS pone importanti elementi di valutazione che devono essere integrati a livello nazionale con le procedure regolatorie e di rimborsabilità proprie di Aifa.
Si verificano infatti casi in cui per la mutazione driver indicate dal report Ngs possono essere attivi farmaci oncologi autorizzati e rimborsati in Italia ma non per quella specifica sede del tumore, che implica un impiego off-label. Oppure, si possono verificare casi con la indicazione all’uso di farmaci oncologici o associazioni non autorizzati e rimborsati in Italia, ma autorizzati in altri Paesi.
Si tratta di un aspetto molto rilevante che va risolto attraverso una specifica procedura Aifa per evitare conflitti con il paziente per il quale è stato eseguito il test Ngs.
 
In prima approssimazione possiamo pensare che la profilazione genomica sia riservata a pazienti che hanno esaurito le linee di trattamento disponibili, oppure per tumori rari. Si tratta quindi di casi in cui non esiste una valida alternativa terapeutica e quindi compatibili con i criteri previsti per l’inserimento nella lista dei farmaci della legge 648.

 
Nello Martini
Presidente Fondazione Ricerca e Salute (ReS)

Paolo Marchetti
Polo Oncologico Università La Sapienza

10 settembre 2019
© Riproduzione riservata


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