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Anche i bambini guardano all’Aifa

Aumentare la disponibilità di farmaci sicuri ed efficaci per i bambini è una delle priorità di tutte le agenzie regolatorie e lo dovrà essere anche della “nuova” Aifa. Prima della fine degli anni '90, pochissimi farmaci erano specificamente approvati per l'uso nei bambini sia per le preoccupazioni etiche sull'inclusione dei bambini negli studi clinici che per lo scarso interesse dei produttori dei farmaci. Ciò ha portato i medici a prescrivere spesso in modalità off-label medicinali approvati per l'uso negli adulti e non per il bambino

C’è molta apprensione per l’attuazione della riforma dell’AIFA (Agenzia Italia del Farmaco) approvata il 14 dicembre u.s. dal Parlamento,¹ come testimoniano numerosi pronunciamenti analitici.^2-5

Questo indica che è ben riconosciuta l’importanza dell’AIFA circa il suo mandato (regolare l’uso umano dei farmaci, monitorandone l’intero ciclo di vita del medicinale per garantire l’efficacia, la sicurezza, l’appropriatezza, la sostenibilità economica e l’accesso su tutto il territorio nazionale) e i principi a cui si attiene operando (efficacia ed efficienza, trasparenza e comunicazione, appartenenza e responsabilità, riservatezza).⁶

Da tutti gli interventi traspare la condivisione che dopo 20 anni un aggiornamento è necessario per rispondere in modo più appropriato e tempestivo ai bisogni di salute della popolazione italiana.

Un’implementazione della efficienza dell’Agenzia migliorandone sia la struttura e che l’organizzazione sono sicuramente fattori essenziali su cui concentrarsi a partire dai bisogni inevasi, o che rimangono tali per troppo lungo tempo.

Forse la preoccupazione di molti è attribuibile alla mancanza di un percorso di Health Technology Assessment (HTA) formale, trasparente, fatto da tecnici indipendenti che fornisse ai decisori non solo indicazioni per la riforma, ma anche indicatori per valutare l’esito della riforma.

Chi competente ed indipendente non si è associato e mosso in questa direzione per tempo e a tempo opportuno, lasciando alla politica “la ragione” delle decisioni. Decisioni di Salute Pubblica che interessano quindi l’intera comunità scientifica e civile. Una comunità non coinvolta in un “riordino” di una istituzione pubblica e con un decreto a cui i decisori chiedono fiducia e delega.

Parlare di AIFA non può prescindere dal definire l’autonomia e la dipendenza dall’EMA (European Medicines Agency), dal valutare similitudini e differenze da altre agenzie prima tra tutte la FDA. In ambito internazionale, l’omogeneità dei processi, la condivisione dei provvedimenti e la collaborazione tra le agenzie regolatorie del farmaco si esauriscono in “manifestazioni di interesse”. Il confronto su temi specifici sarebbe invece di grande utilità.

Aumentare la disponibilità di farmaci sicuri ed efficaci per i bambini è una delle priorità di tutte le agenzie regolatorie. Prima della fine degli anni '90, pochissimi farmaci erano specificamente approvati per l'uso nei bambini sia per le preoccupazioni etiche sull'inclusione dei bambini negli studi clinici che per lo scarso interesse dei produttori dei farmaci.⁷

Ciò ha portato i medici a prescrivere spesso in modalità off-label medicinali approvati per l'uso negli adulti e non per il bambino.⁸ Per affrontare questo problema critico di salute pubblica sono state emanate apposite leggi nel 1997 in USA⁹ e dieci anni dopo in Europa,¹⁰ per incentivare e richiedere studi pediatrici in determinate circostanze.

La FDA ha lavorato per sviluppare l'infrastruttura necessaria, i miglioramenti operativi, la ricerca scientifica sulla regolamentazione e le politiche per attuare queste leggi. L’EMA ha agito con modalità differenti provvedendo a dare indicazioni alle singole agenzie nazionali con conseguente disomogeneità tra le nazioni europee sulla disponibilità di medicinali e vaccini per i bambini.

La FDA che ha nel suo organigramma un Office of Pediatric Therapeutics ha recentemente raggiunto l’obiettivo di un apposito programma lanciato alcuni anni fa di valutare le evidenze disponibili di 1000 farmaci con l’indicazione pediatrica.¹¹ Per alcuni farmaci l’immissione in commercio era stata approvata dalla FDA, mentre altri erano usati in modalità off-label.

Un lavoro svolto da un comitato di esperti indipendente che ha raccolto e valutato non solo materiale scientifico, ma anche indicazioni e suggerimenti di professionisti, di rappresentanti istituzionali e delle associazioni di categoria e dei pazienti. Sulla base dei risultati raggiunti la FDA ha aggiornato la lista dei farmaci con indicazione pediatrica.

È forse questo un modello di come potrà lavorare la prossima Commissione Tecnico-Consultiva con ridotto numero di componenti (10) e un aumentato compito rispetto alla Commissione Tecnico Scientifica (CTS) e Comitato Prezzi e Rimborsi (CPR) precedenti? In realtà questo approccio fu seguito con profitto dalla prima direzione dell’AIFA con l’istituzione di alcuni gruppi tematici indipendenti dall’AIFA che hanno prodotto materiale utile ai provvedimenti presi da CTS e CPR.¹²

Il gruppo pediatrico fece la revisione di alcune classi terapeutiche, aggiornando la lista dei farmaci inseriti nella lista prevista dalla Legge 648/96 consentendo l’accesso, anche gratuito, all’uso di farmaci per bambini che sino ad allora non era regolamentato. Alcuni documenti furono determinanti per migliorare l’appropriatezza di impiego di farmaci di ampio utilizzo quali i decongestionanti nasali,¹³ gli antiemetici,¹⁴ i FANS,¹⁵ i cardiovascolari,¹⁶ i mucolitici¹⁷ o il position paper sulla farmacovigilanza.¹⁸

Il lavoro successivamente si interruppe. Oggi oltre 600 principi attivi vengono prescritti ogni anno da pediatri di famiglia o medici di medicina generale a bambini e adolescenti, molti con carente documentazione di efficacia e sicurezza: il doppio di quelli prescritti in Inghilterra per l’utilizzo pediatrico in ospedale, nel territorio e per tutte le indicazioni.¹⁹

Anche l’utilizzo off-label per la popolazione pediatrica italiana è doppio di quella inglese.²⁰ Eppure il burden of disease per i bambini italiani è simile a quello dei bambini inglesi.²¹ La prevalenza prescrittiva per la popolazione pediatrica italiana continua ad essere considerevolmente diversa, sia per tipo di farmaci e quantità, da quella di altre nazioni europee.²²

Un aggiornamento dell’appropriatezza prescrittiva a partire dagli usi più frequenti consentirebbe anche un risparmio della spesa farmaceutica pediatrica come, per esempio, dimostrato per il trattamento delle infezioni delle vie respiratorie superiori.²³

Il lavoro svolto dalla FDA documenta che il lavoro svolto ha consentito di mettere a disposizione della popolazione pediatrica affetta in particolare da alcune infezioni, tumori e disturbi neuropsichiatrici farmaci non approvati all’uso pediatrico al momento dell’immissione in commercio. La pandemia Covid-19 ha evidenziato la disattenzione sinora posta ai disturbi neuropsichiatrici in età evolutiva.

La maggioranza degli psicofarmaci in Italia, diversamente da quanto avviene in altri Paesi, anche europei non solo in USA, quando prescritti è pressoché in modalità off-label.²⁴ Un ulteriore esempio del ritardo, anche regolatorio, che necessiterebbe di azioni appropriate, come il disporre di formulazioni adatte (p. es. il prednisone in sciroppo) o che sia regolamentato il prezzo di alcuni commercializzati con formulazione pediatrica (p. es. propanololo o midazolam).

Per raggiungere, mantenere e aggiornare nel tempo questi obiettivi non è sufficiente stilare liste da parte di gruppi seppur autorevoli, ma è necessaria anche un’attività di informazione indipendente e continua rivolta ai cittadini e un’attività di aggiornamento dei prescrittori. In Inghilterra nel 2006 il Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH) e il Neonatal and Pediatric Pharmacists Group (NPPG) hanno deciso che i genitori e i professionisti avevano bisogno di un migliore accesso alle informazioni sui farmaci per bambini e hanno dato vita a Medicines for Children.²⁵ Con l’associazione WellChild a rappresentare le famiglie.

Dal 2002 viene anche pubblicato il British National Formulary for Children (BNFC) che mira a fornire a prescrittori, farmacisti e altri operatori sanitari informazioni basate su evidenze e aggiornate sull'uso di farmaci per i bambini. Pubblicazione annuale con aggiornamenti frequenti consultabili on-line.²⁶ Iniziative simile sono attive anche in altre nazioni europee, p. es. in Olanda.²⁷

In Italia nel 2003 venne pubblicata dal Ministero della Salute la “Guida all’uso dei farmaci per i bambini” realizzata in 600.000 copie, distribuite gratuitamente e in modo capillare a tutti i medici, pediatri, farmacisti ed infermieri.²⁸ Iniziativa rimasta pressoché unica, così come gli aggiornamenti pediatrici contenuti nel “Bollettino di Informazione sui Farmaci” dell’AIFA distribuito gratuitamente, con frequenza bimestrale, a più di 360.000 medici e farmacisti che cessò le pubblicazioni nel 2009.

Strumenti che necessiterebbero di un aggiornamento per modalità e contenuti per le attività previste dalla legge istitutiva dell’AIFA e implementate nella fase nascente dell’Agenzia, strumenti efficaci come dimostrano simili iniziative in atto promosse da alcune Agenzie regolatorie nazionali.

L’uso off-label dei farmaci non è solo un problema regolatorio, ma principalmente di disponibilità e produzione di evidenze in risposta a bisogni terapeutici inevasi.²⁹ Quindi un farmaco utilizzato o in modalità off-label non necessariamente è sempre un’azione inappropriata. Da una parte quindi l’aggiornamento delle schede tecniche e la valutazione dell’esperienza accumulata nel tempo in condizioni terapeutiche indipendenti dall’età del paziente consentirebbe di adeguare raccomandazioni, linee guida, protocolli terapeutici pediatrici condizionati da profili regolatori nazionali datati.

Un esempio in proposito è il recente documento della FDA Pediatric extrapolation che fornisce raccomandazioni per estrapolare, quando appropriato, indicazioni all’uso dei farmaci in età pediatrica da risultati di trial condotti con gli adulti.³⁰

L’altra azione necessaria è quella di aumentare la produzione di studi clinici pediatrici che vedano il coinvolgimento informato e partecipato dei pazienti e delle rispettive famiglie. L’estensione di 6 mesi del brevetto per farmaci studiati nei bambini concessa dall’EMA non è risultata una misura efficace per incrementare gli studi pediatrici da parte dei produttori.

È quindi dalla ricerca indipendente che bambini e adolescenti attendono risposte. Con l’eccezione di alcune aree (neonati, malattie rare, oncoematologia) l’attività di ricerca pediatrica indipendente e di farmacologia clinica italiana rimane pressoché secondaria rispetto all’attenzione e all’investimento di risorse riposti in altri Paesi.

Per facilitare la ricerca pediatrica, promuovere studi appropriati e collaborativi, identificare le aree più carenti di ricerca e ridurre la duplicazione e ripetizione degli studi, nel 2004 è stato istituito un registro internazionale delle sperimentazioni cliniche di farmaci nei bambini (sia pianificate che in corso), DEC-net (Drug Evaluation in Children).³¹ Iniziativa italiana nell’ambito del V Progetto Horizon che rimane a tutt’oggi unica, ma come spesso avviene termina con la conclusione del progetto.

Andrebbe quindi rilanciata la ricerca indipendente, aggiornando le modalità e i criteri (bandi) sinora adottati e causa di ritardi nella pianificazione e di inefficienza nel mettere a regime i risultati ottenuti.

Anche a questo proposito gli approcci seguiti da altre Agenzie potrebbe essere di aiuto per governare al meglio i processi legati alla ricerca e agli studi clinici (non solo pediatrici). Per bambini e adolescenti (e le rispettive famiglie) sarebbe un recupero di quella cronica disattenzione che ha a che fare con la garanzia del diritto alla salute.

Maurizio Bonati

Referenze

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2. Garattini S. Aifa, una riforma sbagliata. Quotidiano Sanità; lunedì 26 dicembre 2022. https://www.quotidianosanita.it/lettere-al-direttore/articolo.php?articolo_id=109998. Ultimo accesso del 25 gennaio 2023.
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