La sindrome dell’armadillo rivela i segreti delle malattie dei surreni

di Maria Rita Montebelli

E’ stato creato in laboratorio il primo topo con una malattia rara inesistente, la ‘sindrome dell’armadillo’. Non è un esempio di ricerca Frankenstein, ma un nuovo modo di studiare la funzionalità dei geni ‘in negativo’, cioè andando a vedere cosa succede nell’organismo dopo averli messi a tacere. E la sindrome dell’armadillo ha mantenuto le aspettative, gettando luce sulla una rara forma di sindrome di Cushing nell’uomo. E non solo

07 FEB - Il nome provvisorio che le è stato dato è ‘sindrome dell’armadillo’ e non è neanche detto che in natura esista una patologia del genere. Si tratta infatti di una patologia rara e ‘artificiale’, creata cioè in laboratorio sul topo, da un gruppo di ricercatori canadesi La sindrome è stata ottenuta ‘cancellando’ dal DNA degli animali l’espressione di un gene particolare, detto Armc5 (Armadillo repeat containing 5) che codifica per una proteina citosolica senza attività enzimatica.
 
Con buona probabilità una sindrome del genere in natura non esiste, né nel topo né tanto meno nell’uomo. Ma questo esperimento su topi knock-out per il gene Armc5 sta dando informazioni preziose per il trattamento e la prevenzione di una serie di patologie, quelle si, reali. La ricerca, condotta dall’Università di Montreal, è pubblicata su Nature Communications.
 
Come si è arrivati a creare la ‘sindrome dell’armadillo’.Il team di Jiangping Wu del Centro di Ricerca Ospedaliero della University of Montreal (CRCHUM) dopo 10 anni di ricerche sui 30 mila geni che compongono il genoma del topo, ha focalizzato la sua attenzione su una trentina di geni che si attivano rapidamente nel corso di una risposta immunitaria. Per capirne la funzione, con pazienza certosina, i ricercatori canadesi li hanno inattivati uno per volta, con la tecnica del ‘knock-out’. Tra tutti, il più interessante per le sue molteplici funzioni è risultato proprio il gene Arm5.  
“Abbiamo scoperto – spiega il professor Wu – che inattivando il gene Arm5, almeno metà dei topi muore durante lo sviluppo embrionario e quelli che sopravvivono sono comunque più piccoli; il loro sistema immunitario risulta inoltre indebolito e dunque il loro grado di resistenza alle infezioni è scarso. Inoltre, con il passare degli anni le loro ghiandole surrenali aumentano di volume e i livelli di cortisone ematico si innalzano, proprio come succede nella sindrome di Cushing nell’uomo”.
 
Una sindrome simile nell’uomo.Studi condotti in passato avevano già dimostrato che alcune mutazioni del gene ARMC5 nell’uomo provocano un tipo particolare di sindrome di Cushing, l’iperplasia macronodulare dei surreni, che ha una prevalenza nella popolazione generale di 1 caso su 1 milione (rappresenta cioè meno dell’1% di tutti i casi di sindrome di Cushing). Chi ne è affetto sviluppa noduli multipli (tumori benigni di oltre 1 cm di diametro) a livello della corticale dei surreni. Si tratta di una patologia spesso familiare che determina un’eccessiva secrezione di cortisolo da parte dei surreni, che a sua volta può provocare obesità, ipertensione, diabete, depressione e aumentato rischio di mortalità cardiovascolare. Il trattamento può essere farmacologico o chirurgico (asportazione dei tumori surrenalici).
 
“Qualche anno fa –ricorda André Lacroix, endocrinologo presso il CHUM – abbiamo studiato delle famiglie brasiliane e franco-canadesi affette da questo tipo di iperplasia surrenalica. In questo modo siamo riusciti a scoprire che alcuni di questi pazienti erano portatori di una mutazione del gene ARMC5. Oggi sappiamo che il 25-50% dei pazienti affetti da questa patologia rara è portatore di una mutazione del gene ARMC5; è quindi possibile andare a ricercare la presenza di questa mutazione anche in latri membri della stessa famiglia per diagnosticare precocemente la sindrome di Cushing.
Questo gene peraltro è espresso non solo a livello dei surreni ma può avere un impatto anche sul sistema immunitario e su altri sistemi”.
 
Cosa succede nei topi knock-out per Armc5.Tornando all’esperimento sui topi, questo aveva in serbo anche altre sorprese per i ricercatori canadesi. Gli animali sopravvissuti al ‘knock-out’ del gene Armc5, oltre ad essere più piccoli e con un sistema immunitario poco performante (presentano una compromissione della proliferazione delle cellule T e della differenziazione in cellule Th1 e Th17, oltre che un’aumentata apoptosi delle cellule T ), sviluppavano ipertensione arteriosa e presentavano delle code ‘ripiegate’, indice di un’alterazione dello sviluppo del midollo spinale, l’equivalente della spina bifida nell’uomo.
 
Una più approfondita comprensione dei meccanismi attraverso i quali questo gene controlla lo sviluppo di una serie di organi e le varie manifestazioni della ‘sindrome dell’armadillo’ potrebbero dunque aiutare a prevenire e trattare patologie importanti come la sindrome di Cushing e altre patologie correlate alle mutazioni di ARMC5.
 
Il futuro della ricerca sulla sindrome dell’armadillo. Le prossime tappe di questa ricerca vedranno i ricercatori canadesi impegnati in studi clinici sui pazienti portatori di questa mutazione, per scoprire precocemente i tratti dell’iperplasia macronodulare bilaterale dei surreni, come anche le alterazioni a carico del sistema immunitario, nervoso e cardiovascolare. Un altro aspetto di questa ricerca verterà sulla patogenesi dell’iperplasia macronodulare dei surreni, cioè sull’individuazione delle molecole con le quali il gene ARMC5 interagisce, che potrebbero diventare futuri target terapeutici.
 
Maria Rita Montebelli

07 febbraio 2017
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