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QS Edizioni - martedì 15 ottobre 2019

Lettere al Direttore - Emilia Romagna

Farmaci e tecnologie sanitarie: dove collocare la “real world evidence”?

Gentile Direttore,
l’uso appropriato di farmaci e altri interventi sanitari è un tema sempre più caldo, considerando l’ingresso sul mercato di tecnologie progressivamente più costose il cui valore aggiunto per la salute pubblica e per quella individuale - rispetto agli standard di cura disponibili - è oggetto di attente valutazioni, sia da parte delle agenzie regolatorie che dei decisori dei sistemi sanitari.

Ma con quali dati? Gli studi controllati randomizzati (RCT) rappresentano lo standard per valutare l’efficacia e la sicurezza di nuovi farmaci e tecnologie e per la loro approvazione, tranne che in alcuni casi che dovrebbero essere molto selezionati, ad esempio quando la condizione clinica studiata è talmente rara da rendere difficile l’arruolamento di un numero sufficiente di pazienti. Dagli RCT non si può prescindere nonostante alcuni svantaggi che presentano, come le risorse e il tempo necessari per completare una sperimentazione o la relativa distanza tra le condizioni sperimentali e la pratica clinica “reale”.
 
Gli RCT potrebbero anche non cogliere esiti negativi poco frequenti, che possono richiedere numeri molto elevati di pazienti e prolungati tempi di follow-up. In questo contesto, gli studi osservazionali possono rappresentare meglio le condizioni della pratica clinica reale e, soprattutto, integrare le informazioni sulla sicurezza attraverso appunto l’osservazione di ampie casistiche per lunghi periodi di tempo. Ma pian piano sembra avanzare l’idea che questa tipologia di studi possa andare oltre, sostituendo almeno in parte gli RCT nei processi regolatori e valutativi in senso lato attraverso l’analisi dei dati provenienti dal “mondo reale”. Il termine “real world evidence” (RWE) può avere un particolare appeal nel supportare questa idea ed è oggetto di un approfondito dibattito.

Un recente esempio potrebbe aiutarci a capire meglio: uno studio di RWE ha confrontato gli esiti di due farmaci antidiabetici utilizzando informazioni disponibili in database clinici e amministrativi, giungendo a conclusioni sulla loro efficacia simili rispetto agli RCT registrativi. Sulla base di questa esperienza, la Food and Drug Administration americana (FDA) ha commissionato 37 analoghi studi per verificare se i loro risultati possano riprodurre quelli di altrettanti RCT. La questione di fondo è quella di verificare se si possano sostituire i gruppi di controllo degli RCT con controlli costruiti da database amministrativi e registri clinici. Questa modalità avrebbe in teoria il vantaggio di offrire a tutti i pazienti arruolati l’intervento sperimentale, con benefici per quanto riguarda le dimensioni campionarie richieste, la riduzione dei costi e l’accettabilità per i pazienti.

Tuttavia sono in molti a mettere in guardia da questo tipo di approccio, poiché gli studi che utilizzano database e registri di qualità molto variabile (in termini di validità e completezza dei dati) sono comunque studi osservazionali che, nonostante tutti i possibili “aggiustamenti” di tipo statistico, potrebbero finire con il confrontare gruppi con fattori prognostici differenti e quindi portare a risultati distorti, come è già successo in passato (ad esempio con la terapia ormonale sostitutiva, che non protegge dalla malattia coronarica – come risultava da studi osservazionali – ma è associata a una sua maggiore incidenza) Come possiamo essere ragionevolmente confidenti che l’utilizzo di ampi database e di sofisticate tecniche statistiche possano sempre permettere un confronto adeguato tra strategie alternative, non distorto da differenze nei fattori prognostici? Se questo tipo di approccio dovesse prendere piede e in alcune circostanze si dovessero dismettere gli RCT, come si potrebbe verificare che tale strategia funzioni adeguatamente e che non produca risultati distorti?

La RWE viene anche frequentemente evocata in un’ottica di approvazioni accelerate di farmaci con dati preliminari di RCT, sulla base di indicatori surrogati, demandando a successivi studi osservazionali (RWE) la raccolta dei dati di sicurezza ed efficacia nel lungo termine. Tale approccio, che potrebbe in casi selezionati facilitare la rapida introduzione nella pratica clinica di terapie con un importante valore aggiunto (come è ad esempio stato nel caso delle terapie antiretrovirali nell’AIDS o per l’imatinib nella leucemia), viene criticato da più parti perché spesso non è giustificato dal punto di vista metodologico, perché i farmaci approvati in questo modo spesso non rivelano un valore aggiunto e perché studi postmarketing di RWE spesso non vengono effettuati.

Come detto, l’interesse e il dibattito sulla RWE, sulla qualità dei relativi studi, sui relativi conflitti di interesse e sui riflessi che tutto ciò può avere per clinici e pazienti è molto caldo. Se ne è anche parlato il 7 giugno scorso in un convegno organizzato dalla Associazione Alessandro Liberati con l’Agenzia Regionale di Sanità della Toscana (vedi il programma con i riassunti delle relazioni). Va comunque detto che gli aspetti di tipo metodologico per la valutazione di efficacia e sicurezza di un farmaco o tecnologia rappresentano solo un elemento, per quanto estremamente rilevante, che può influenzare la loro approvazione e le scelte nella pratica clinica. Almeno altrettanto rilevante dovrebbe essere definire se il nuovo intervento debba dimostrare un valore aggiunto e di che tipo, visto che almeno a livello regolatorio tale dimostrazione non è attualmente richiesta.
 
Le spinte verso l’approvazione accelerata dei farmaci, l’uso di criteri di valutazione metodologicamente meno rigorosi (come la RWE), l’introduzione di prodotti “non inferiori” agli standard di cura disponibili sono sempre giustificate da ragioni di sanità pubblica (avere disponibili nel più breve tempo possibile prodotti potenzialmente utili, ridurre i costi della ricerca, aumentare la platea di prodotti efficaci e sicuri con riflessi positivi anche sulla concorrenza) o sono soprattutto legate agli interessi di mercato?

Noi temiamo che la risposta sia spesso la seconda. Pensiamo sia utile una discussione aperta e senza pregiudizi sulle regole per studiare e approvare le tecnologie sanitarie, ma riteniamo che non si debba abbassare in modo generalizzato l'asticella dei requisiti necessari. La ricerca biomedica ha bisogno di efficienza operativa e di adeguati incentivi per chi la finanzia, ma tutto ciò dovrebbe essere sempre funzionale agli interessi dei pazienti e alla loro sicurezza. In termini di evidenze dal mondo “reale”, andrebbero soprattutto promossi e facilitati RCT pragmatici, con casistiche più vicine alla pratica clinica esistente per aumentare la trasferibilità dei risultati.

La RWE può senz’altro dare una mano importante nell’integrare i dati degli studi randomizzati attraverso il continuo monitoraggio dei dati di sicurezza e di impatto degli interventi nella pratica clinica: un esempio rilevante, discusso in un altro recentissimo convegno, è il progetto “valore” dell’AIFA, con la costituzione di un network multi regionale per la valutazione del rapporto rischio-beneficio dei farmaci biosimilari. Per quanto riguarda invece l’approvazione dei farmaci, rilevanti eccezioni per le quali studi non randomizzati e/o con una riduzione del rigore metodologico possono avere un ruolo importante - che riguardano ad esempio situazioni di difficoltà nel reperimento di casistiche di adeguata numerosità (per gli studi a singolo braccio) o la rilevanza del beneficio atteso in assenza di terapie efficaci (per le approvazioni accelerate) - non dovrebbero far diventare il ricorso a tali studi e alla RWE una regola accettata in modo acritico.

Giulio Formoso
per l’Associazione Alessandro Liberati-Network Italiano Cochrane
Azienda USL di Reggio Emilia
29 luglio 2019
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