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Le due malattie trattate e i pazienti coinvolti


12 LUG - Le malattie genetiche trattate
 
La leucodistrofia metacromatica è una grave malattia neurodegenerativa di origine genetica dovuta al deficit dell’enzima ARSA, responsabile dello smaltimento di particolari sostanze, i sulfatidi, che in assenza di ARSA si accumulano nel sistema nervoso e danneggiano in modo progressivo e irreversibile la mielina, il rivestimento isolante dei nervi. A livello clinico questo si traduce nella perdita graduale delle capacità cognitive e motorie acquisite fino a quel momento: nati apparentemente sani questi bambini a poco a poco smettono di muoversi, di mangiare autonomamente, di parlare e nella fase terminale comunicano soltanto attraverso lo sguardo, il sorriso, il pianto. Nelle forme più gravi (varianti tardo‐infantile e giovanile precoce) i sintomi cominciano a manifestarsi precocemente, entro i due anni nel primo caso ed entro i 6 anni nel secondo, con la morte che sopraggiunge nell’arco di qualche anno dalla diagnosi. Al momento non esistono terapie in grado di arrestare il processo degenerativo. Secondo Orphanet, la malattia ha una prevalenza di 1 caso ogni 625mila persone.
 
La sindrome di WiskottAldrich è una rara immunodeficienza di origine genetica che colpisce i bambini maschi e si manifesta fin dall’infanzia con eczema e infezioni ricorrenti che non si risolvono quali otiti, sinusiti, bronocopolmoniti e diarrea. I pazienti affetti hanno inoltre un numero ridotto di piastrine, più piccole del normale, per cui tendono ad avere frequenti problemi di sanguinamento, con emorragie che possono essere anche fatali. Infine, questi bambini hanno un rischio aumentato di sviluppare malattie autoimmuni e tumori. La prevalenza della malattia è stimata essere di 1 caso ogni milione di persone. Alla base delle sue manifestazioni c’è un difetto nel gene WAS, che codifica per la proteina WASp, una molecola presente nelle cellule del sangue. La carenza di WASp causa alterazioni nella struttura e nel funzionamento delle cellule del sistema immunitario e delle piastrine. I sintomi della malattia si possono controllare in parte attraverso la somministrazione di immunoglobuline o con farmaci steroidei e l’asportazione della milza, che aumentano però molto il rischio di infezioni. Fino ad oggi, l’unica terapia risolutiva era il trapianto di midollo osseo, ma in assenza di un donatore compatibile i rischi legati alla procedura sono elevati.
 
Il risultato
In due lavori indipendenti pubblicati su Science i ricercatori dell’Istituto San Raffaele‐Telethon per la terapia genica (Tiget) di Milano guidati da Luigi Naldini descrivono il primo successo clinico della terapia genica con vettori lentivirali, derivati dal virus Hiv responsabile dell’Aids, su due rare malattie genetiche dell’infanzia, la leucodistrofia metacromatica e la sindrome di Wiskott‐Aldrich. Il risultato rappresenta innanzitutto una speranza concreta per i bambini affetti da queste patologie e attualmente privi di alternative terapeutiche, ma dimostra anche la reale fattibilità di ingegnerizzare quasi tutte le cellule staminali del sangue di un paziente, rendendo possibili nuove terapie, che in futuro potrebbero essere applicate anche ad altre malattie più diffuse.
A firmare come primo nome i due lavori sono Alessandro Aiuti e Alessandra Biffi, che hanno condotto rispettivamente lo studio clinico sulla sindrome di Wiskott‐Aldrich e quello sulla leucodistrofia metacromatica. Co‐autori principali del primo studio sono Maria Grazia RoncaroloLuca Biasco e Samantha Scaramuzza, mentre per il secondo studio sono Eugenio Montini e Maria Sessa. Complessivamente, sono oltre 70 i ricercatori che a vario titolo hanno contribuito a questo risultato.
 
La terapia genica
La terapia genica messa a punto dai ricercatori del Tiget consiste nella somministrazione alle cellule staminali dei pazienti di una versione corretta del gene che in loro è difettoso, attraverso un vettore virale derivato da Hiv. A intuire per primo le potenzialità del virus responsabile dell’Aids nella terapia genica è stato proprio l’attuale direttore del Tiget Luigi Naldini, che nel 1996 ha descritto sulle pagine di Science come uno dei virus più temuti, opportunamente modificato, potesse risultare molto efficiente per trasportare geni all’interno di cellule che normalmente non si replicano, come quelle del sistema nervoso. I vettori virali così ottenuti, chiamati “lentivirali”, conservano soltanto il 10% della sequenza originaria di Hiv, ma mantengono la sua naturale capacità di introdursi nelle cellule e trasferirvi materiale genetico.
 
Grazie a questi particolari vettori, i ricercatori del Tiget hanno corretto con alta efficienza le cellule staminali ematopoietiche (destinate cioè a generare tutti gli elementi del sangue) prelevate dal midollo osseo dei pazienti, introducendovi la versione corretta del gene difettoso responsabile della loro malattia. Una volta reintrodotte nell’organismo, queste cellule hanno generato un’ampia progenie di cellule mature in grado di produrre una quantità sufficiente della proteina mancante e di avere così un significativo effetto terapeutico.
Nella sindrome di Wiskott‐Aldrich, dove le cellule del sangue sono direttamente colpite dalla malattia, le cellule staminali corrette con la terapia genica hanno sostituito quelle malate, ripristinando il normale funzionamento del sistema immunitario e generando piastrine normali. Nella leucodistrofia metacromatica, invece, il meccanismo terapeutico è più complesso: le cellule ematopoietiche corrette raggiungono il cervello attraverso il circolo sanguigno e lì rilasciano la proteina ARSA funzionante che viene “raccolta” dalle cellule circostanti, che possono così utilizzarlo per smaltire le sostanze (sulfatidi) che altrimenti si accumulerebbero. L’intuizione vincente dei ricercatori Telethon è stata quella di inserire più copie del gene ARSA sano nelle cellule ematopoietiche dei pazienti così da far produrre loro quantità di enzima funzionante maggiori rispetto a quanto fatto da cellule di individui sani: rendendo le cellule ematopoietiche dei “superproduttori” di enzima sono riusciti in quello che il trapianto di midollo osseo da donatore non si era dimostrato in grado di fare, ovvero contrastare efficacemente il processo neurodegenerativo.
 
Un altro aspetto altamente innovativo degli studi è che grazie a un lungo percorso di ottimizzazione delle procedure, i ricercatori hanno potuto raggiungere nei pazienti una quasi completa ingegnerizzazione del sistema ematopoietico, ovvero la maggior parte delle cellule del sangue dopo la terapia contengono il nuovo gene terapeutico. Finora non era stato possibile ottenere un simile risultato. Poiché gli studi del Tiget dimostrano che lo si è potuto conseguire con sicurezza attraverso la manipolazione delle cellule staminali del sangue, aprono la strada all’uso della terapia genica come valida alternativa al trapianto di cellule da donatore quando questo non sia disponibile, ma anche al disegno di nuove terapie non solo per patologie simili a quelle trattate ma anche per malattie più diffuse, in cui le cellule del sangue potrebbero essere rese più efficienti nel combattere un’infezione o un tumore.
 
I pazienti che hanno ricevuto la terapia genica
Avviati entrambi nella primavera del 2010, gli studi clinici di terapia genica del Tiget hanno coinvolto ad oggi un totale di 16 pazienti (10 affetti da leucodistrofia metacromatica e 6 da sindrome di Wiskott‐Aldrich), provenienti da tutto il mondo.
 
I risultati descritti su Science si riferiscono ai primi tre pazienti trattati in ciascuno studio, per i quali è passato abbastanza tempo dal trattamento per poter trarre le prime conclusioni sulla efficacia e sicurezza. In particolare:
i tre bambini affetti da leucodistrofia metacromatica (provenienti da Libano, Usa ed Egitto) non hanno mostrato finora la comparsa di franchi sintomi della malattia, a parte qualche anomalia già presente al momento del trattamento, pur avendo ormai raggiunto un’età a cui i loro fratelli maggiori presentavano già una malattia conclamata. Tutti i bambini coinvolti nello studio, infatti, hanno almeno un fratello maggiore malato e hanno ricevuto la diagnosi molto precocemente: hanno così potuto ricevere la terapia genica prima della manifestazione dei sintomi o al primo esordio della malattia, aumentando così la possibilità di successo; tutti e tre attualmente conducono una vita normale per la loro età e stanno sviluppando valide capacità motorie e cognitive. Il risultato è particolarmente eclatante nel caso del primo bambino trattato, che ha ormai raggiunto in buona salute un’età a cui nessun paziente affetto da questa grave malattia era potuto arrivare in simili condizioni.
 
• I primi tre bambini trattati presso il Tiget affetti da sindrome di Wiskott‐Aldrich (provenienti da Italia, Turchia e Usa) hanno mostrato un pieno recupero delle difese immunitarie, che ha permesso loro di non essere più soggetti alle gravi infezioni virali e batteriche di cui erano soliti soffrire prima. Inoltre, dopo la terapia genica si sono risolti anche l’eczema e le altre manifestazioni tipiche della malattia. Le conte delle piastrine sono progressivamente aumentate, a livelli che consentono ai bambini di condurre una vita normale, senza andare incontro a episodi di sanguinamento. I bambini possono normalmente stare a contatto con i loro coetanei senza problemi e il primo bambino trattato ha iniziato ad andare a scuola.
 
• La conclusione di ciascuno studio clinico, e quindi i risultati definitivi estesi a tutti pazienti trattati, sono previsti per il 2016, a tre anni dal trattamento degli ultimi pazienti coinvolti.
 

12 luglio 2013
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