Atrofia muscolare spinale (SMA): la nuova speranza di trattamento (per via orale) si chiama risdiplam

di Maria Rita Montebelli

Presentati a Philadelphia, nel corso del congresso dei neurologi americani, i nuovi promettenti risultati degli studi registrativi FIREFISH e SUNFISH. Il risdiplam, che è anche il primo trattamento a somministrazione orale per questo tipo di patologia, ha ottenuto buoni risultati in oltre metà dei pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) tipo 1 (la forma più grave di malattia), dopo un anno di trattamento. Il farmaco è adesso in fase di studio anche nelle forme 2 e 3. La SMA è una malattia neurodegenerativa rara dei motoneuroni per la quale fino a qualche anno fa non esisteva alcun trattamento. L’Italia ha dato un contributo fondamentale a queste ricerche.

07 MAG - Le patologie rare hanno spesso la caratteristica di essere anche poco conosciute, se non addirittura ignorate dalla gente. A volte però il destino vuole che le strade di un genitore o di un paziente si incrocino con quelle di un VIP, ed ecco che in un attimo, patologie dai nomi ostici o impronunciabili (a meno che non siano racchiuse in un acronimo) escono improvvisamente dall’ombra e, guadagnata la luce dei riflettori, diventano note al grande pubblico.
E’ quanto è successo negli ultimi anni con la SMA (l’atrofia muscolare spinale), alla quale ha prestato il suo volto e la sua simpatia per uno spot televisivo il comico Checco Zalone che, con una gag resa ancora più brillante dall’interpretazione ‘birba’ di due ragazzini affetti da SMA, invitava il pubblico a donare fondi per la ricerca e per la creazione di centri per la somministrazione delle terapie.
 
Si, perché dopo anni di buio, finalmente, anche per questi pazienti si è finalmente concretizzata la speranza di una terapia (anzi, di più terapie) e la ricerca sull’argomento sta vivendo un momento inedito nella storia di questa patologia.  
Le ultime novità vengono dagli Usa dove, nel corso del convegno annuale dell’American Academy of Neurology in corso a Filadelfia, sono stati presentati i risultati di due studi registrativi, il FIREFISH e il SUNFISH, sul risdiplam, un nuovo farmaco per i pazienti con SMA.
 
Lo studio FIREFISH ha dimostrato che dopo un anno di trattamento con ridisplam i bambini con SMA1 raggiungono le tappe fondamentali dello sviluppo motorio. Il 41,2% dei bambini trattati è risultato in grado di stare seduto senza supporto per almeno 5 secondi e il 64,7% riusciva a stare seduto con o senza supporto. Il 52,9% dei bambini riusciva a mantenere il controllo verticale della testa dopo un anno di trattamento e un bambino è riuscito a mantenere a stazione eretta, pur con supporto, dopo lo stesso periodo di trattamento.
Gli eventi avversi più comuni nello studio FIREFISH sono stati: febbre (52,4%), infezioni delle alte vie respiratorie (42,9%), diarrea (28,6%), vomito (23,8%), tosse (23,8%) polmonite (19%) e costipazione (19%).
 
“L’Italia ha contribuito significativamente al programma clinico di risdiplam - rivela il professorEugenio Mercuri, Direttore dell’U.O. di Neuropsichiatria Infantile, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli I.R.C.C.S. di Roma-I dati presentati all’AAN,seppure preliminari, confermano la positività dei risultati di risdiplam precedentemente evidenziati nei bambini con SMA di tipo 1 e aumentano le aspettative nei confronti dei risultati finali degli studi in corso”.
 
“I costanti miglioramenti osservati finora nello studio FIREFISH, in termini di tappe dello sviluppo motorio e motricità, sono significativi per questa specifica popolazione con SMA di tipo 1, nella quale la maggior parte dei bambini ha iniziato il trattamento a quasi sette mesi di vita - dichiara il principal investigator dello studio FIREFISH, il dottor Giovanni Baranello, U.O. Neurologia dello Sviluppo, Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano - Questi risultati incoraggianti avvalorano ulteriormente un approccio terapeutico che incrementi i livelli di proteina SMN sia nel sistema nervoso centrale, sia nell’intero organismo”.
 
"Seguiamo con grande gioia - dichiara Daniela Lauro,presidente Famiglie SMA- il susseguirsi delle novità che riguardano la ricerca sull'atrofia muscolare spinale. Il panorama delle possibili terapie in pochi anni si è rivoluzionato e siamo in trepidante attesa della conclusione dei trial ancora in corso, per dare una maggiore risposta terapeutica ai nostri pazienti e forse poter includere anche chi, fino ad ora, è stato impossibilitato ad accedere per le personali condizioni cliniche”.
  
Lo studio SUNFISH, ha testato gli effetti di risdiplam su soggetti di età compresa tra 2 e 25 anni con SMA di tipo 2 o 3. La Parte 1, di determinazione della dose del farmaco, ha incluso una popolazione di pazienti molto vasta; all’inizio dello studio, lo stato funzionale andava infatti da soggetti non in grado di stare seduti, ad altri in grado di camminare. La scoliosi era da assente a severa. Dopo 12 mesi di trattamento con risdiplam è stato osservato un raddoppiamento stabile dei livelli ematici di proteina SMN, rispetto al basale. Gli eventi avversi registrati nella Parte 1 dello studio SUNFISH sono stati sovrapponibili a quelli osservati nel SUNFISH.
La parte 2 della sperimentazione, ancora in corso, ha come endpoint di efficacia primario la variazione del punteggio MFM32 totale rispetto al basale.
Le Parti 2 di conferma degli studi SUNFISH e FIREFISH hanno concluso l’arruolamento. Le relative analisi primarie di efficacia verranno condotte rispettivamente nel quarto trimestre del 2019 e nel primo trimestre del 2020.
 
“I risultati relativi a risdiplam sono estremamente incoraggianti - afferma Anna Maria Porrini, Direttore Medico Roche -e ci avvicinano alla possibilità di mettere a disposizione della comunità SMA la prima opzione terapeutica orale. Nonostante negli ultimi anni siano stati compiuti progressi importanti nel trattamento della SMA, continua ad esserci un elevato bisogno medico per le persone di varie fasce d’età che convivono con questa patologia. Il nostro programma di sviluppo di risdiplam è ampio e siamo impazienti di condividere altri dati e risultati man mano che emergeranno”.
Roche ha annunciato che intende inserire i nuovi dati presentati al convegno annuale AAN nella documentazione da sottoporre alla Food and Drug Administration statunitense e all’Agenzia Europea del Farmaco durante la seconda metà del 2019.
 
Cos’è il risdiplam
Il risdiplam (Roche) è farmaco sperimentale, somministrato giornalmente per via orale, che interviene sullo splicing del gene SMN2 (survival motor neuron 2, fattore di sopravvivenza del motoneurone 2). La sua somministrazione determina un aumento prolungato dei livelli di proteina SMN a livello centrale e periferico. E’ attualmente studiato in una vasta popolazione di pazienti SMA di età compresa tra 1 mese e 60 anni, arruolati in quattro sperimentazioni multicentriche: FIREFISH (studio registrativo su bambini con SMA1), SUNFISH (studio registrativo su bambini e giovani adulti, età 2-25 anni, con SMA 2 e 3), JEWELFISH (sperimentazione esplorativa in aperto su soggetti con SMA di qualsiasi tipo e di età compresa tra 6 mesi e 60 anni precedentemente trattati con terapia mirata all’SMN od olesoxime. E’ in fase di arruolamento), RAINBOWFISH (nuova sperimentazione sulla SMA pre-sintomatica avviata a marzo di quest’anno).
Risdiplam ha la designazione di farmaco orfano di EMA.
Roche guida lo sviluppo clinico di risdiplam nell’ambito di una collaborazione con la SMA Foundation e con PTC Therapeutics.
 
Cos’è la SMA
E’ una patologia neuromuscolare progressiva, ereditaria e severa che determina atrofia muscolare e complicanze debilitanti.Rappresenta la causa genetica più comune di mortalità infantile, nonché una delle malattie rare più frequenti (colpisce una persona ogni 11.000 circa). La SMA determina la perdita progressiva di cellule nervose motorie del midollo spinale (motoneuroni) che controllano il movimento muscolare.A seconda del tipo di SMA, la forza fisica e la capacità di camminare, mangiare o respirare dei soggetti possono risultare significativamente ridotte o andare perdute.
 
La malattia è causata da mutazioni a carico del gene survival motor neuron 1(fattore di sopravvivenza dei motoneuroni 1; SMN1) che determina un deficit di proteina SMN, fondamentale per la sopravvivenza e per il funzionamento dei motoneuroni ma presente in tutto l’organismo (è sempre più forte la convinzione che la SMA sia un disturbo multisistemico e che la perdita della proteina SMN possa influire su molti tessuti e cellule, impedendone il corretto funzionamento). Esiste anche un altro gene, l’SMN2, che codifica per una forma ‘accorciata’ della proteina SMN, che ha dunque una funzionalità ridotta rispetto a quella codificata dal gene SMN1.
In base all’età di comparsa dei sintomi e alla loro gravità (legata alla presenza di un diverso numero di copie del gene SMN2 e alla proteina correlata) si distinguono 4 forme della malattia. La più grave è la SMA1 che esordisce nei primi mesi di vita; chi ne è affetto ha in genere una prognosi inferiore ai due anni. I pazienti con SMA2 e SMA3, avendo un maggior numero di copie del gene SMN2 sono in grado di produrre maggiori quantità di proteina SMN e presentano dunque forme meno severe della malattia, con un’aspettativa di vita maggiore. La forma meno grave è la SMA4 che esordisce in età adulta.
 
Maria Rita Montebelli

07 maggio 2019
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