Aiello: “Farmacogenetica per una Pma a misura di donna”

18 SET - Raffaele Aiello, biologo citogenetista, responsabile Laboratorio Chianciano Salute, spiega le caratteristiche e le opportunità offerte dalla Farmacogenetica e da altre innovazione in sviluppo al Centro per la Procreazione medicalmente assistita di Chianciano Salute..

Dottor Aiello, la Farmacogenetica è considerata una nuova e importante frontiera della ricerca scientifica: può illustrarci di cosa si tratta?
La Farmacogenetica è un nuovo settore della genetica che studia i fattori genetici ereditari responsabili delle differenze individuali nella risposta all’attività dei farmaci. Circa ogni 1.000 basi (Nucleotide) nel Dna, una differisce individualmente: queste variazioni vengono chiamate Polimorfismi di Singolo Nucleotide (o SNPs).
Questa variabilità naturale nelle sequenze di Dna espressa dai poliformismi spiega perché gli individui rispondono diversamente ai farmaci. Un esempio per tutti è la risposta all’acido acetilsalicilico: vi sono dei soggetti, portatori di specifici polimorfismi, che sono resistenti al suo utilizzo e per i quali va individuata una diversa terapia anticoagulante. Grazie dunque alla Farmacogenetica è possibile somministrare terapie e trattamenti ‘cuciti’ sul profilo genetico di ogni singolo paziente.

La Procreazione Medicalmente Assistita prevede tre fasi cruciali: la stimolazione ovarica, il prelievo dell’ovocita e l’impianto dell’embrione in utero. Qual è il contributo della Farmacogenetica alla personalizzazione dei trattamenti per la stimolazione ovarica?
La Farmacogenetica applicata alla Procreazione Medicalmente Assistita rappresenta una grande innovazione clinica e terapeutica e Chianciano Salute è il primo Centro in Italia che propone tecniche di Pma a ‘misura’ di donna.
Il primo step della Pma è rappresentato dalla stimolazione ovarica, eseguita con la somministrazione di ormoni (le gonadotropine) che inducono la maturazione dei follicoli ovarici.
Fino ad oggi la scelta e la dose del farmaco ormonale da utilizzare erano stabilite su base empirica e con criteri standard per fasce d’età. Nel Centro di Chianciano Salute le donne vengono sottoposte ad analisi farmacogenetiche per conoscere il loro polimorfismo genico: in questo modo si è in grado di prevedere il tipo di risposta alla stimolazione ovarica e quindi di scegliere il tipo di farmaco e soprattutto calibrare il dosaggio corretto per ogni singola donna, sulla base del suo specifico profilo genetico.

Come differisce la risposta ormonale rispetto al profilo genetico?
In generale le analisi farmacogenetiche identificano tre tipologie di risposta alle gonadotropine: bassa (poor responder), in cui il dosaggio delle gonadotropine deve essere aumentato; intermedia (medium responder), che corrisponde al dosaggio standard, ed elevata (high responder), che include le donne che rispondono molto alla stimolazione ovarica e per le quali la dose deve essere ridotta.
Questo tipo d’indagini consente di definire una terapia cucita sullo specifico profilo genetico, limitando al massimo il rischio d’iperstimolazione ovarica, una grave complicanza della stimolazione ovarica, caratterizzata da cisti ovariche e ascite, che può richiedere anche l'ospedalizzazione e che rappresenta un importante fattore di stress nella donna e nella coppia.
Inoltre, l’affinamento del processo di stimolazione ovarica attraverso la personalizzazione della terapia farmacologica permette anche di evitare onerose prescrizioni di farmaci al Sistema Sanitario Nazionale.

La selezione dell’ovocita è la nuova frontiera nella PMA ed è un ambito di studio che in Italia vede il Centro di Chianciano Salute all’avanguardia: qual è lo stato dell’arte e l’obiettivo della vostra ricerca?
La nostra ricerca sta cercando di identificare nel liquido follicolare, una serie di markers biologici responsabili della ‘buona qualità’ dell’ovocita. Molto spesso le coppie si sottopongono a cicli ripetuti di stimolazione ovarica senza però ottenere alcun risultato: ciò capita molto spesso, in quanto l’ovocita non viene ‘fertilizzato’ e quindi l’embrione non si forma.
Il processo di fertilizzazione dipende dalla ‘qualità’ dell’ovocita; infatti, nella fase di pick up ovocitario, gli embriologi prelevano l’ovocita da fertilizzare, in base a caratteristiche citologiche e a una serie di parametri che rispondono ad una scala di qualità.
Identificare marcatori biologici predittivi di una ’buona qualità’ dell’ovocita consente dunque di affinare la selezione ovocitaria e quindi aumentare la probabilità di fecondazione e di creazione dell’embrione.

È stato recentemente dimostrato che la proteina endometriale SGK1 riveste un ruolo fondamentale ai fini del buon esito dell’impianto embrionale in utero e dunque della gravidanza. Può spiegarci perché e illustrarci la ricerca che Chianciano Salute sta portando avanti su questa proteina?
La proteina SGK1 (Serum and Glucocorticoid regulated Kinase) è una chinasi scoperta recentemente da ricercatori britannici e definita “l’interruttore della fecondazione umana”. Numerose pubblicazioni scientifiche internazionali dimostrano che variazioni dell’espressione di SGK1 nel tessuto endometriale sono responsabili dei processi di gravidanza, non gravidanza e abortività: ovvero, una bassa concentrazione di SGK1 nel tessuto uterino è correlata a un aumento della probabilità di concepimento, mentre un’alta concentrazione sembrerebbe provocare aborti spontanei.
Nei laboratori di Chianciano Salute si sta cercando di stabilire il range di normalità dei valori di SGK1, in grado di assicurare la formazione dell’impianto. La sfida successiva sarà capire come poter modificare il valore di SGK1 nelle pazienti al di fuori dei valori di normalità.

Per le coppie che cercano una gravidanza, quali sono gli ulteriori orizzonti aperti da questa ricerca?
La relazione tra il profilo glicemico (e quindi i valori di insulina) e l’espressione di SGK1 in utero è attualmente l’oggetto di una nuova frontiera di ricerca nell’ambito della Nutrigenomica, che ha, tra i suoi obiettivi, quello d’indagare come l'alimentazione possa influenzare l'espressione genica e, di conseguenza, l'attività di specifici enzimi nell'individuo, “riprogrammando” il metabolismo.
A Chianciano Salute questo è un aspetto che è oggetto di attenta valutazione.
Del resto, la correlazione tra eccesso di peso e calo della fertilità è un aspetto già ampiamente discusso dai ricercatori: il grasso in eccesso, stimolando l’insulino-resistenza, causa la mancanza di ovulazione, danneggia il metabolismo degli ovociti, aumenta le complicazioni in gravidanza e gli aborti spontanei e diminuisce le percentuali di successo delle tecniche di PMA.
 

18 settembre 2012
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