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Leucemia. Superato il problema dell'autoimmunità nelle terapie

La terapia basata sulla somministrazione di linfociti T lavorati in laboratorio generava forti reazioni di autoimmunità. I ricercatori del San Raffaele hanno messo a punto una teccnologia capace di aggirare il problema producendo linfociti T efficaci e sicuri, a misura di paziente.

04 APR - Un particolare tipo di immunoterapia cellulare contro il cancro è valsa la pubblicazione su Nature Medicine a due giovani ricercatori italiani del San Raffaele di Milano, Elena Provasi e Pietro Genovese. I due scienziati, insieme a un team di ricercatori multidisciplinare e internazionale e in collaborazione con l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica, hanno infatti messo a punto la nuova tecnica TCR gene Editing, utilizzabile per sconfiggere efficacemente la leucemia. Il lavoro, che risolve tutti i problemi dei precedenti approcci, ha portato ai due anche la vittoria del prestigioso van Bekkum Award, consegnato dalla Società Europea di Trapianto di Midollo (EBMT).
 
Il sistema immunitario può essere un’arma molto potente e può essere utilizzato nella terapia dei tumori, tanto che negli ultimi decenni si sono moltiplicati studi clinici sperimentali basati sulla somministrazione di alcuni tipi di linfociti T, cellule del sistema immunitario che sono in parte in grado di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. L’immunoterapia cellulare adottiva si era dunque già dimostrata efficace in pazienti con alcuni tipi di tumore, anche in stadio avanzato.

La sua diffusione e l’interesse che suscita nella comunità accademica è dovuta anche al fatto che può essere studiata in maniera specifica per tipologia di neoplasia: ogni linfocita T è specifico per un determinato antigene (piccolo frammento di una proteina), ciò significa che nel nostro organismo ci sono tanti linfociti T diversi, che riconoscono antigeni diversi come antigeni virali o fungini, ma anche tumorali. I linfociti che riconoscono antigeni tumorali possono dunque attaccare le specifiche cellule tumorali, purtroppo però, i recettori dei linfociti T (TCR) sono molto rari e spesso non bastano per eliminare il tumore.
 
Ecco da dove proviene l’idea del predecessore del TCR gene Editing appena sviluppato,ovvero il TCR Gene Transfer, una procedura che permette di generare rapidamente un numero elevato di linfociti T specifici per un determinato tumore, ma che lo fa generando un pericoloso effetto collaterale. Con questa tecnica i linfociti anti-tumorali sono infatti generati in laboratorio tramite il trasferimento genico, nei linfociti T di un paziente, dei geni di un TCR anti-tumorale, preventivamente isolato in laboratorio dai rari linfociti anti-tumorali. Questi linfociti tumore-specifici prodotti in laboratorio, tuttavia, differiscono da quelli naturali poiché presentano due diversi tipi di TCR, quello endogeno (cioè quello presente già prima del trasferimento genico) e quello esogeno, anti-tumorale che è stato introdotto tramite la manipolazione genetica. Da qui arriva il pericolo: la presenza di 2 TCR diversi sulla stessa cellula comporta sia problemi di efficacia che di sicurezza. Il TCR anti-tumorale deve infatti competere con quello endogeno per accedere alla membrana cellulare e dunque per poter riconoscere il tumore e dunque i linfociti generati con questa tecnologia sono meno efficaci rispetto ai rari linfociti anti-tumorali che originano naturalmente. Inoltre, poiché ogni TCR è formato da due catene, i linfociti prodotti tramite TCR-gene transfer esprimono quattro diverse catene che possono appaiarsi in modo scorretto formando nuovi TCR con specificità imprevedibili che possono riconoscere e danneggiare tessuti sani del paziente, provocando reazioni di autoimmunità.
 
Per risolvere questo problema i ricercatori del San Raffaele, hanno messo a punto una procedura attraverso la quale è possibile aggirare il problema. Il TCR-gene editing, infatti, sostituisce il TCR endogeno con il TCR anti-tumorale, generando un numero elevato di linfociti che esprimono alti livelli del solo TCR anti-tumorale. Questa tecnologia consente dunque di produrre, potenzialmente per ogni paziente, linfociti T efficaci e sicuri quanto i linfociti T anti-tumorali naturali. Ciò è stato possibile grazie all’utilizzo di Zinc Finger Nucleases (ZFN), molecole artificiali in grado di riconoscere sequenze specifiche di DNA (scelte a priori dagli scienziati) e di provocare tagli nella sua doppia elica. Questo taglio nel DNA provocato dalle ZFN interrompe l’informazione genetica e rende la cellula incapace di produrre la proteina codificata dal gene colpito dalle ZFN. L’editing del DNA con le ZFN e’ stato applicato alla terapia genica per la prima volta dal gruppo di Luigi Naldini ed e’ stato riconosciuto come “metodo dell’anno” alla fine del 2011 dalla rivista Nature.
Ora bisogna solo attendere la vera e propria applicazione clinica, che secondo i ricercatori che hanno sviluppato il metodo è già in lavorazione. “Il passo successivo per questa strategia innovativa per l’immunoterapia del cancro, ancora in fase preclinica, è la produzione di reagenti e protocolli utilizzabili in contesto clinico”, ha detto Chiara Bonini, responsabile dell’Unità di Ematologia Sperimentale dell’IRCCS San Raffaele e coordinatrice del team di ricerca che ha già messo a punto un nuovo studio in questo senso.

 

04 aprile 2012
© Riproduzione riservata


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