Il danazolo funziona nelle sindromi da insufficienza midollare causate da accorciamento dei telomeri

di Maria Rita Montebelli

Uno studio americano finanziato dai National Institutes of Health dimostra che il danazolo, un androgeno sintetico, protegge dal logoramento dei telomeri e migliora la conta di piastrine, globuli rossi e neutrofili; in alcuni casi il trattamento ha prodotto un affrancamento dei pazienti dalle trasfusioni. Gli autori dello lavoro invitano però alla prudenza. Prima di esportare i risultati di questo studio di fase 1-2 alla clinica è necessario definire con precisione posologia e durata del trattamento

20 MAG - I telomeri sono una sorta di ‘berretto’, posizionato all’estremità dei cromosomi e costituito da sequenze ripetitive di nucleotidi. Col passare del tempo i telomeri tendono ad accorciarsi. Ma quello che fino a qualche tempo fa era ritenuto un normale epifenomeno dell’invecchiamento, più di recente è stato messo in correlazione con una serie di malattie. Nelle patologie dei telomeri, la comparsa di mutazioni a carico dei geni responsabili del mantenimento e della riparazione dei telomeri possono portare a fibrosi polmonare, aumentato rischio di tumori, cirrosi. Ma soprattutto alle sindromi da insufficienza midollare.
 
Da diversi decenni gli androgeni vengono utilizzati nel trattamento delle sindromi da insufficienza midollare. Più di recente è stato evidenziato sia nelle colture cellulari, che in modelli sperimentali animali, che gli androgeni regolano l’espressione del gene della telomerasi, un importante enzima che protegge dalla perdita di materiale genetico alla fine di ogni divisione cellulare.
Il danazolo è un ormone sintetico in grado di aumentare i livelli di testosterone e di stimolare i recettori degli ormoni sessuali.  
Uno studio di fase 1-2 di Danielle Townsley e colleghi, pubblicato sul New England Journal of Medicine è andato a valutare se la somministrazione di danazolo fosse in grado di rallentare l’accorciamento dei telomeri. Per la ricerca sono stati arruolati 27 pazienti con telomeri accorciati e pancitopenia; tutti sono stati trattati con danazolo 800 mg/die per 24 mesi.
 
Endpoint primario dello studio era ottenere una riduzione del 20% del ‘logoramento’ dei telomeri a 24 mesi, ma lo studio è stato interrotto precocemente, dopo aver verificato che i primi 12 pazienti avevano raggiunto l’endpoint della normalizzazione del tasso di logoramento dei telomeri leucocitari. In 11 pazienti su 12 si è addirittura assistito ad un inatteso allungamento dei telomeri (in media di 386 paia di basi), che successive analisi hanno permesso di osservare già dopo 6 mesi dall’avvio del trattamento.
 
10 pazienti sui dodici che hanno raggiunto l’endpoint, nell’arco di 24 mesi hanno presentato anche un miglioramento dei parametri ematologici; in particolare la concentrazione di emoglobina è aumentata in media di 3,07 g/dl, quella dei neutrofili di 168,3/µl e quella delle piastrine di 11,57 K/ µl che ha consentito ai pazienti di affrancarsi quasi del tutto dalle trasfusioni.
 
Il danazolo ha dato come atteso degli effetti collaterali ma di basso grado (elevazione delle transaminasi e crampi muscolari).
 
Le conclusioni degli autori sono che il danazolo ha consentito di preservare farmacologicamente la lunghezza dei telomeri in pazienti con patologie attribuite ad alterazioni dei telomeri. Il dato è particolarmente interessante alla luce dei miglioramenti ottenuti nelle forme da insufficienza midollare e ‘fornisce motivo di riflessione – scrive in un editoriale Peter M. Lansdorp, European Research Institute for the Biology of Ageing, University of Groningen (Danimarca) - sul ruolo dei telomeri e della telomerasi nelle cellule staminali ematopoietiche.’  
 
E’ ancora presto per esportare questi risultati nella pratica clinica poiché resta ancora da stabilire dosaggio e durata ideali del trattamento. E’ tuttavia molto intrigante l’idea di poter agire sulla lunghezza dei telomeri attraverso la terapia con androgeni e prevenire così una ‘crisi dei telomeri’ associata a queste patologie che può sfociare nella degenerazione maligna, legata ad una instabilità del genoma mediata dai telomeri.
 
Maria Rita Montebelli

20 maggio 2016
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