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ASCO 2019. Test oncologici del futuro e mega-banche dati per individuare la terapia migliore per ogni paziente

La rivoluzione del terzo millennio in oncologia passa anche dai biomarcatori pan-tumorali, dalle terapie ‘agnostiche’ e dalle enormi banche dati su informazioni real-world, che dovranno comunicare attraverso un nuovo ‘esperanto’ elettronico per poter essere consultate da qualsiasi paese del mondo. Con il profiling genomico globale anche l’oncologia entra nell’era della medicina di precisione. Ma attenzione alle derive biecamente commerciali e al marketing selvaggio in rete.

02 GIU - Interrogare il genoma per comprendere meglio la natura del tumore e scoprire il suo tallone d’Achille. E’ la speranza riposta nel profiling genomico globale (CGP) un esame che analizza centinaia di geni correlati al tumore per poter offrire al paziente un trattamento il più mirato possibile, rispetto alle conoscenze attuali e ai farmaci al momento disponibili.
Se fino ad oggi il medico aveva la possibilità di acquisire solo singoli biomarcatori, come guida alla somministrazione di una terapia a target o di un immunoterapico, l’avvento del profiling genomico globale mette a disposizione del medico dei biomarcatori ‘complessi’, di tipo qualitativo o comprendenti l’analisi di un numero elevato di geni.
 
La rivoluzione della diagnosi: dall’esame istologico, ai biomarcatori pan-tumorali
Ad inaugurare la nuova era dei biomarcatori non strettamente correlati ad un singolo tumore è stata la scoperta che i tumori, a prescindere dalla natura istologia e dall’organo di insorgenza, che presentano instabilità dei microsatelliti (MSI) rispondono bene all’immunoterapia. L’MSI è stato dunque il primo della serie dei biomarcatori pan-tumorali, al quale si è poco dopo aggiunto il gene di fusione NTRK (neurotrophic tropomyosin receptor kinase). L’NTRK è un gene ‘malato’ in grado di innescare i complessi processi che portano alla formazione di un tumore e che si ritrova in meno dell’1% di tutti i tumori solidi; è presente ad esempio nel glioblastoma, in alcune forme di tumore dello stomaco, delle ghiandole salivari, della mammella, della tiroide, in alcuni sarcomi e melanomi. E’ insomma un biomarcatore tumore-agnostico, presente cioè in un ampio numeri di tumori che nulla sembrano avere a che vedere l’uno con l’altro, ma che hanno come filo conduttore, come leitmotiv la presenza di questo gene di fusione. Questa scoperta ha avuto delle ricadute altrettanto rivoluzionarie in campo terapeutico.

 
La rivoluzione delle cure: i 3 farmaci approvati (o quasi) dall’FDA con indicazione ‘tessuto-agnostica’ e il futuro
La saga delle terapie agnostiche, inaugurata da pembrolizumab approvato con un’indicazione ‘tumor-agnostic’ (cioè in base alla presenza di un biomarcatore, a prescindere dalla natura istologica del tumore o della sede di insorgenza) per i tumori con instabilità del micro-satellite (MSI), si è arricchita dall’arrivo di due inibitori di NTRK, il larotrectinib (approvato dall’FDA alla fine dello scorso anno per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori NRTK positivi) e l’entrectinib (al quale l’FDA ha da garantito lo scorso febbraio la priority review per due indicazioni: il trattamento dei tumori adulti e pediatrici NTRK positivi con tumori localmente avanzati o in fase metastatica, per i quali non si disponga di terapie standard e il trattamento dei tumori polmonari non a piccole cellule ROS-1 positivi in fase metastatica). Ma la ricerca non si ferma e all’orizzonte si stanno  già profilando altri due marcatori pan-tumorali, il cosiddetto tumor mutational burden (TMB), che potrebbe aiutare a predire la risposta all’immunoterapia e il fibroblast growth factor receptor (FGFR), che sembra giocare un ruolo in alcuni tumori delle vie biliari, del tratto gastro-intestinale, del polmone e della mammella. All’ASCO di quest’anno sono quasi 200 gli abstract relativi a ricerche sul TMB, una trentina quelli sul FGFR e più di 130 quelli sul MSI. Insomma l’inizio di una nuova era, uno sguardo sul ‘brave new world’.
 
Dall’infinitamente piccolo (i geni), all’infinitamente grande: l’importanza dei big data
Sono tante le informazioni nascoste nei big data, nelle banche dati che raccolgono i dati di profilazione genomica di centinaia di migliaia di pazienti e i loro dati ‘real world’, che rappresentano la prova del fuoco di quanto promesso dai risultati dei trial clinici, condotti su poche centinaia di pazienti. Ma nessun essere umano è in grado di leggere e interpretare questo mare magnum di dati; solo intelligenza artificiale e machine learning possono riuscire nell’impresa.
 
“I big data e l’interconnettività – riflette l’oncologo Roberto Scalamogna, Precision Medicine Leader, Roche Italia – permetteranno di avere informazioni che non abbiamo mai avuto finora. Roche ha abbracciato questa filosofia, con l’acquisizione di Flatiron e di Foundation Medicine (FMI). Flatiron ha messo insieme i dati di profilazione molecolare e gli esiti clinici rispetto al trattamento ricevuto, di centinaia di migliaia di pazienti. FMI esegue in service la profilazione genomica su (324 i geni analizzati) in 4 laboratori nel mondo (Pensberg in Germania, due negli Usa e uno in Cina), consegnando la risposta in circa due settimane. Il prezzo medio di questo test è di circa 2.000 euro e non è ancora rimborsato dal SSN.
 
Le speranze della ‘biopsia liquida’
E nel frattempo sta guadagnando terreno anche la cosiddetta biopsia liquida, ossi l’analisi dei frammenti di DNA tumorale sul sangue (per questo test non è necessaria la biopsia tessutale, ma basta un prelievo di due provette di sangue). FMI propone un test che per ora analizza una settantina di geni circa; la concordanza dei risultati tra test tessutale e test sul sangue è al momento dell’80%, ma i vantaggi della biopsia liquida potrebbero essere ovviamente moltissimi.
“E’ attualmente in corso – afferma Scalamogna – uno studio antesignano da questo punto di vista”. E’ il B-FAST (Blood-First Assay Screening Trial), uno studio di fase 2/3 in aperto progettato per valutare la sicurezza e l’efficacia di terapie a target o immunoterapia, da sole o in combinazione, nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in fase avanzata, non operabile. La scelta della terapia in questi pazienti viene effettuata sulla base dell’individuazione di mutazioni somatiche oncogeniche o in base alla positività al test del tumor mutational burden (TMB), entrambi ottenute mediante due test di next-generation sequencing (NGS) sul DNA tumorale circolante (ctDNA), cioè attraverso un prelievo di sangue. L’idea insomma è quella di offrire ad ogni pazienti il miglior trattamento attualmente disponibile per il suo tumore, sulla base dei risultati del test di profilazione genetica, effettuato da un campione di sangue. Lo studio, coinvolge anche 10 centri italiani e interesserà 580 pazienti. I risultati sono attesi per la fine del prossimo anno.
 
Verso un  nuovo ‘esperanto elettronico’ per comunicare i dati del paziente
La costruzione delle banche dati sulla profilazione dei pazienti e l’interconnettività che consentirà ai ricercatori di tutto il mondo di imparare da questo mondo di informazioni, hanno bisogno però di muoversi su un linguaggio condiviso e comune. Al congresso dell’ASCO è stata presentato m-CODE (Minimal Common Oncology Data Elements), un progetto frutto della collaborazione tra ASCO, MITRE e Alliance for Clinical Trials in Oncology Foundation che ha individuato un core set di dati da catturare in una scheda elettronica (EHR, electronic health record), per ogni paziente oncologico (sono pubblicati online su mCODEinitiative.org). Un ‘esperanto’ informatico – commenta la presidente ASCO Monica Bertagnolli – che consentirà a ricercatori e clinici di tutte le parti del mondo di comunicare tra loro su una base di linguaggio condivisa e comprensibile per un consulto clinico, come per una ricerca”.  
 
“La pubblicazione di mCODE – commenta Jay J. Schnitzer, Chief Technology Officer della MITRE - è un passo importantissimo verso l’acquisizione degli incredibili insight sul risultato delle terapie, che il 97% dei pazienti, non incluso nei trial clinici, può generare (il cosiddetto real world). Attraverso un’ampia adozione e integrazione degli standard dei dati oncologici, oltre all’applicazione di tecnologie come Fast Healthcare Interoperability Resources (FHIR), la condivisione delle esperienze di trattamento genererà informazioni che i pazienti e i medici potranno utilizzare per vagliare al meglio le opzioni terapeutiche”.
E’ attualmente in corso la validazione di mCODE in una serie di centri piloti, come il Partner’s Healthcare di Boston e l’Intermountain Helathcare di Salt Lake City. I risultati di queste valutazioni verranno utilizzati per guidare l’evoluzione di mCODE, man mano che l’adozione di questa piattaforma si diffonderà ad altri centri.
 
Una case history italiana: la piattaforma per il consulto virtuale dell’Università La Sapienza di Roma
L’avanzare delle conoscenze della genetica del cancro da una parte e la disponibilità di enormi banche dati di centinaia di migliaia di pazienti, da setacciare per ottenere preziose risposte rispetto al comportamento ‘real world’ del cancro rispetto ad una serie di trattamenti, consentirà all’oncologo del terzo millennio di avere un quadro sempre più completo del problema. Sebbene il ‘regista’ della lotta contro il tumore resti sempre l’oncologo clinico, è necessario che gli vengano affiancate una serie di competenze ‘tecniche’ che allarghino la conversazione sulla malattia di quel particolare paziente ad una serie di altre figure: dall’anatomo-patologo,al biologo molecolare, allo statistico, al fisico, all’ematologo, al farmacista ospedaliero. E’ il cosiddetto tumor board, un team di professionisti che, ognuno rispetto alle proprie competenze, raccoglie e integra i dati del paziente e discute in videoconferenza il caso del paziente, per arrivare ad offrigli la terapia più appropriata. A questo proposito, l’Università ‘La Sapienza’ di  Roma ha realizzato in collaborazione con Cineca e la Fondazione Ricerca e Salute (ReS) una piattaforma apposita, il Virtual Consultation System (VCS) che consente la condivisione integrata online di dati clinici, immagini diagnostiche in alta definizione (dai vetrini alle immagini DICOM), dati genomici e referti specialistici.
“Un confronto in teleconferenza – spiega il professor Paolo Marchetti, responsabile del Polo Oncologico della Sapienza - ha solo il vantaggio di riunire più competenze specialistiche ma permette anche di costruire un enorme database, in cui raccogliere le informazioni dei pazienti che potranno esser utilizzate per studi di valutazione sull’efficacia dei farmaci o sulle modalità di trattamento. La discussione di tutti i casi consentirà una grande omogeneità di trattamento a tutti pazienti, garantendo di fatto il diritto al miglior trattamento possibile, indipendentemente dalla “porta di accesso” al sistema sanitario”
 
Istanze economiche e possibili derive commerciali
Non solo personalizzazione delle cure, ma anche la possibilità di allocare in maniera più oculata le risorse, gonfiano le vele del mercato del profiling genomico globale. I farmaci di ultima generazione sono estremamente efficaci, ma non in tutti i pazienti purtroppo. E’ molto importante dunque individuare i biomarcatori di risposta (ma anche di resistenza) alla terapia, per poter somministrare i nuovi farmaci solo a quei pazienti che hanno le migliori chance di risposta. E intanto a preoccupare gli esperti è la possibile deriva commerciale dei test di profilazione genomica.
“Il paziente – conclude il professor Marchetti - non può essere lasciato da solo con i risultati  di un esame del genere o peggio con il suggerimento di un trattamento ‘ideale’ da pretendere ‘on demand’ dal proprio oncologo. Rischiamo di ritrovarci in un ginepraio”.
 
Maria Rita Montebelli

02 giugno 2019
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