Alzheimer. ‘Riprodotta’ la malattia in una coltura cellulare. Lo studio su Nature

Riprodurre le fasi dello sviluppo della malattia di Alzheimer, mettendo a fuoco il ruolo della deposizione delle placche di beta-amiloide, che rappresenta il primo step della serie di 'eventi' che costituiscono la patologia. È quanto hanno effettuato i ricercatori del Genetics and Aging Research Unit al Massachusetts General Hospital (MGH), pubblicando su Nature i risultati dello studio*. Inoltre, la ricerca mette in luce il ruolo di un enzima, la cui inibizione potrebbe rappresentare un target terapeutico, secondo i ricercatori.

In generale, l'Alzheimer è caratterizzato da due segni distintivi, le placche di beta-amiloide (peptide che appunto rappresenta il principale costituente delle placche senili) e i grovigli neurofibrillari, formazioni patologiche all'interno dei neuroni.
L’‘ipotesi amiloide’, formulata originariamente a metà degli anni ’80, viene così supportata da questo studio: tale ipotesi prevede che i depositi di beta-amiloide nel cervello rappresentino una sorta di primo gradino della scala della malattia, un evento, cioè, da cui partono tutti gli eventi successivi, tra cui in particolare “i grovigli neurofibrillari che ostruiscono la parte interna dei neuroni, la morte delle cellule neuronali e l'infiammazione che porta al circolo vizioso legato ad una massiccia morte cellulare”, ha affermato Rudolph Tanzi, PhD, direttore del MGH Genetics and Aging Research Unit e co-senior author su Nature. “Una delle più grandi domande è se la beta-amiloide inneschi la formazione dei grovigli che 'uccidono' i neuroni. In questo nuovo sistema che noi chiamiamo ‘Alzheimer-in-una-capsula’, siamo stati in grado di mostrare per la prima volta che la deposizione di amiloide è sufficiente per causare i grovigli e la successiva morte cellulare".

Inoltre, lo studio riporta che la versione di tau presente nei grovigli era contrassegnata dalla presenza di molecole di fosfato in eccesso: l’inibizione dell'azione di un enzima chiamato GSK3-beta – noto per ‘fosforilare’ la proteina tau nei neuroni umani – ha impedito la formazione di aggregati tau e dei grovigli anche in presenza di abbondanti placche amiloidi.

Doo Yeon Kim, ricercatore del Genetics and Aging Research Unit, PhD e co-senior author su Nature ha realizzato un modello basato su particolari proprietà, mentre i ricercatori hanno invece sviluppato una coltura tridimensionale per far crescere cellule staminali neuronali umane; queste cellule, inoltre, possedevano le varianti di due geni noti per essere alla base della malattia di Alzheimer ereditaria (FAD), la proteina precursore dell’amiloide e la presenilina 1. Dopo aver fatto sviluppare la coltura per sei settimane, tali cellule con la suddetta variante hanno mostrato un aumento significativo sia nella forma tipica beta-amiloide che nella forma tossica associata con la malattia di Alzheimer. Esse contenevano anche i grovigli neurofibrillari; inoltre, bloccando gli step noti per essere essenziali nella formazione di placche amiloidi, si è evitata la produzione dei grovigli, confermando così il ruolo dell’amiloide nell’avvio del processo, spiegano i ricercatori.


 
"Questo nuovo sistema – che può essere adattato ad altre patologie neurodegenerative – dovrebbe rivoluzionare la scoperta di farmaci, in termini di velocità, costi e attinenza fisiologica con la malattia", spiega Tanzi. "Testare farmaci in modelli murini che in genere hanno i depositi cerebrali delle placche o dei grovigli, ma non di entrambi, richiede più di un anno ed è molto costoso. Con il nostro modello tridimensionale, che ‘riassume’ sia placche e grovigli, ora possiamo valutare centinaia di migliaia di farmaci in pochi mesi”.
 
Viola Rita
 
* Se Hoon Choi et al., A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer’s disease. Nature, 2014; DOI: 10.1038/nature13800