Due tra le più prestigiose riviste scientifiche internazionali, Circulation, organo ufficiale dell’American Heart Association e JAMA, giornale dell’American Medical Association escono a distanza di pochi giorni una dall’altra con due studi sulla safety nella vita reale del dabigatran, il primo dei nuovi anticoagulanti orali (NOA) arrivato sul mercato. In entrambi i casi si tratta di studi osservazionali che hanno attinto al ricco database di Medicare per valutare efficacia e safety di questo NOA nella pratica clinica quotidiana , confrontandolo con il vecchio warfarin.
Nulla di strano, se non fosse che i due studi arrivano a conclusioni divergenti. Nel caso di Circulation, lo studio, condotto dall’ufficio di Ufficio di Sorveglianza ed Epidemiologia dell’FDA dà via libera al dabigatran, riconoscendone la superiorità su warfarin (ictus ischemici ridotti del 20% ed emorragie intracraniche del 66%), pur in presenza di un aumento delle emorragie gastrointestinali maggiori (+28%).
Di diverso avviso invece lo studio pubblicato su JAMA Internal Medicinedall’Università di Pittsburgh, che evidenzia un inaccettabile aumento del rischio di sanguinamenti maggiori (+58%) e di emorragie gastrointestinali (+85%), almeno in una parte degli utilizzatori del dabigatran.
Gli autori di questo studio suggeriscono dunque di utilizzare con cautela il dabigatran, soprattutto nei soggetti ad alto rischio emorragico, coadiuvati in questo dall’editor in chief della rivista, Rita F. Redberg, che scrive nel suo editoriale “Hernandez e colleghi ci danno motivo di preoccupazione poiché sembra che il rischio di sanguinamento associato al dabigatran sia superiore a quello del warfarin e significativamente maggiore rispetto a quanto era sembrato inizialmente, al momento cioè dell’approvazione dell’FDA. Questi risultati sembrano in contrasto con la recente analisi Mini-Sentinel dell’FDA. Secondi gli autori dello studio appena pubblicato la spiegazione starebbe nel fatto che l’FDA non ha effettuato i necessari aggiustamenti statistici relativi alle caratteristiche dei pazienti, e questo avrebbe prodotto unbias nei risultati. Questo studio ci ricorda dunque quanto siano importanti i dati di post-marketing e della necessità di possedere dati adeguati sui rischi e sui benefici, per consigliare in maniera adeguata i nostri pazienti”.
Il dabigatran, è stato approvato dall’FDA nel 2010 per la prevenzione dell’ictus tromboembolico da fibrillazione atriale (FA) non valvolare e dall’EMA nel 2011 (in Italia l’AIFA ne ha autorizzato la rimborsabilità nel giugno 2013), sulla base del trial registrativo RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), che non aveva riscontrato differenze nell’incidenza di sanguinamenti maggiori tra dabigatran e warfarin.
Il nuovo anticoagulante orale aveva dimostrato però una maggiore efficacia nel ridurre l’incidenza di ictus in corso di FA. Da quando il farmaco è in commercio, l’Adverse Event Reporting System dell’FDA ha ricevuto diverse segnalazioni di sanguinamenti maggiori correlati all’impiego di dabigatran. L’incidenza di questi sanguinamenti maggiori è risultata particolarmente elevata tra gli anziani e i soggetti con insufficienza renale.
Nel lavoro di JAMA Internal Medicine, Inmaculada Hernandez e colleghi dell’Università di Pittsburgh hanno confrontato il rischio di sanguinamento associato al trattamento con dabigatran o con warfarin, analizzando il database di Medicare, relativamente ai pazienti con fibrillazione atriale di nuova diagnosi tra il 2010 e il 2011. I pazienti sono stati seguiti finché l’anticoagulante veniva sospeso o cambiato o in caso di decesso o comunque fino al mese di dicembre 2011. Lo studio ha preso in esame 1.302 pazienti in trattamento con dabigatran e 8.102 con warfarin.
L’incidenza di sanguinamenti maggiori è stata del 9% nel gruppo dabigatran e del 5,9% in quello warfarin; più in dettaglio, il rischio di emorragia intracranica è risultato superiore nel gruppo trattato con warfarin (HR 0,32), mentre il rischio di sanguinamento maggiore (HR 1,58) o di emorragia gastrointestinale (HR 1,85), per tutti i sottogruppi analizzati (pazienti ad alto rischio, compresi gli ultra-75enni, afro-americani, pazienti con insufficienza renale e quelli con oltre sette comorbilità), è risultato superiore tra i pazienti trattati con dabigatran.
“Questo è il primo studio ad aver confrontato il profilo di safety di dabigatran e warfarin, utilizzando un campione rappresentativo degli iscritti a Medicare in tutti gli Stati Uniti. Nella pratica clinica della vita reale, dopo aver apportato gli opportuni adeguamenti statistici per le caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti, il dabigatran è risultato associato ad un’aumentata incidenza di sanguinamenti maggiori e di emorragie gastrointestinali; il rischio di emorragie intracraniche è risultato invece inferiore con il dabigatran, rispetto al warfarin. Per tale motivo – conclude la Hernandez – riteniamo che il nuovo anticoagulante debba essere prescritto con prudenza nei soggetti ad alto rischio”.
Su Circulation invece, David J. Graham dell’Ufficio di Sorveglianza ed Epidemiologia dell’FDA americana e colleghi hanno studiato delle coorti di pazienti anziani, iscritti a Medicare, nelle quali era stato iniziato il trattamento anticoagulante con warfarin o dabigatran per il trattamento della FA non valvolare tra l’ottobre 2010 e il dicembre 2012.
Su 134.414 pazienti considerati in questo studio si sono registrati 2.715 eventi (475 ictus ischemici, 1.628 eventi di sanguinamento maggiore, 612 infarti).
Nei soggetti trattati con dabigatran, il rischio di ictus ischemico è risultato inferiore del 20% e quello di emorragia intracranica del 66% rispetto a quelli in trattamento con warfarin; la mortalità è risultata inferiore del 14% nei trattati con dabigatran, rispetto al gruppo warfarin.
Al contrario, i sanguinamenti gastro-intestinali maggiori nel gruppo dabigatran sono risultati superiori del 28% rispetto al warfarin.
Nella pratica clinica dunque, secondo questo studio, l’impiego di dabigatran risulta associato ad un ridotto rischio di ictus ischemico, emorragie intracraniche e mortalità, mentre il rischio di emorragie gastrointestinali maggiori risulta superiore rispetto a warfarin nei soggetti anziani trattati con dabigatran al dosaggio di 150 mg x 2/die.
Secondo gli autori, tali dati vanno nella stessa direzione e hanno la stessa ampiezza di quelli osservati nello studio registrativo RE-LY. L’incidenza di eventi, per entrambi gli anticoagulanti, è risultata massima entro i primi 90 giorni di trattamento, sebbene gli hazard ratio per questi eventi rimangano poi costanti nel tempo.
L’aumentato rischio di sanguinamenti gastrointestinali evidenziato con il dabigatran sembra confinato alle donne ultra-75enni e agli uomini ultra-85enni.
Questo studio – commentano gli autori – essendo di tipo osservazionale può essere soggetto a bias legati al non aver considerato nell’analisi alcuni fattori. I dati di Medicare inoltre non contengono i risultati di laboratorio, per cui non è possibile giudicare la qualità dell’anticoagulazione ottenuta col warfarin.
Una nota diramata dalla Boehringer, azienda produttrice del dabigatran, sottolinea che “Nel complesso, i risultati indipendenti dello studio Medicare dell’FDA sono coerenti con i risultati dello studio RE-LY, condotto su 18.000 pazienti, che ha portato all’approvazione di dabigatran per la prevenzione dell’ictus da fibrillazione atriale non valvolare in più di 100 Paesi di tutto il mondo.”
“I risultati dello studio di Hernandezet al. – prosegue l’azienda nel suo statement – condotto su 1.302 pazienti del Medicare che facevano uso di dabigatran fra il 2010 e il 2011, non collimano con gli esiti di uno studio molto più ampio condotto dalla statunitense Food and Drug Administration (FDA), che ha preso in esame più di 67.000 pazienti del Medicare che facevano uso di dabigatran fra il 2010 e il 2012”.
L’FDA ha dichiarato pubblicamente – conclude la nota – che “grazie ai risultati degli studi più recenti, riteniamo comunque che dabigatran abbia un profilo rischio-beneficio favorevole e non abbiamo effettuato alcun cambiamento all’attuale RCP o alle raccomandazioni d’uso.”
Maria Rita Montebelli
