La temuta pandemia da SARS ‐ CoV ‐ 2 è sopraggiunta: dal vaso di Pandora è sfuggito un nuovo virus. Oggi tutti noi siamo costretti a confrontarci con un nemico nuovo e per troppi aspetti ancora ignoto. Stiamo sperimentando sul campo la effettiva efficacia delle armi per debellarlo mentre tentiamo di far ricorso a tutte le nostre conoscenze precedentemente sviluppate da studi su agenti virali collegati ad esso da un certo grado di parentela. Di qui la consapevolezza di confrontarci con una malattia di cui purtroppo non risultano completamente chiari tutti i precisi percorsi patogenetici che conducono alle manifestazioni cliniche (1, 2).
I Coronarovirus sono virus a RNA a filamento positivo, con aspetto simile a una corona al microscopio elettronico. La sottofamiglia Orthocoronavirinae della famiglia Coronaviridae è classificata in quattro generi di coronavirus (CoV): Alpha-, Beta-, Delta e Gamma- coronavirus. Il genere del betacoronavirus è ulteriormente separato in cinque sottogeneri. I Coronavirus sono stati identificati a metà degli anni '60 e sono noti per infettare l'uomo ed alcuni animali (inclusi uccelli e mammiferi).
Le cellule bersaglio primarie sono quelle epiteliali del tratto respiratorio e gastrointestinale, ma è difficile ritenere che la penetrazione nell’ organismo dell’agente virale si mantenga tanto limitata. Difatti dati clinici e preclinici da studi con altri Coronarovirus suggeriscono di una loro maggiore invasività tissutale e di un loro evidente neurotropismo, il che potrebbe metterci difronte a scenari ben piu’ complessi.
Dovremmo allora interrogarci sul possibile ruolo patogenetico della potenziale presenza virale a livello centrale nel determinismo del quadro clinico e delle sue sequele. In altri termini se il SARS ‐ CoV‐ 2 virus fosse dotato di un significativo neurotropismo, potrebbe la sua presenza nel SNC essere patogeneticamente rilevante? Attualmente la risposta non è né agevole nè diretta, ma possibile.
E’ ampiamente dimostrato che i CoV, soprattutto quelli appartenenti al sottotipo beta (famiglia nella quale viene classificato il virus SARS ‐ CoV ‐ 2) sono agenti che comunemente non limitano la loro presenza alle vie respiratorie e che possono frequentemente invadere il SNC. (3) Tale propensione è stata documentata in maniera convincente per quasi tutti i βCoV, incluso SARS CoV1, MER-CoV ed il coronarovirus responsabile della porcine hemagglutinating encephalomyelitis (HEV) (4-8).
Né è sostenibile la tesi che a render difficile la penetrazione nel SNC del SARS CoV 2 vi sarebbe una bassa concentrazione di ACE2 (angiotensin‐converting enzyme 2) nel tessuto nervoso, ritenuto uno dei principali, ma non l’esclusivo, sito di ingresso del virus nella cellula. Difatti ciò è ampiamente contraddetto dall’evidenza della marcata penetrazione di coronarovirus nel fegato, organo con ancora piu’ bassi livelli di ACE 2 rispetto al SNC. Tale evidenza supporta l’assunto che le vie di ingresso possono essere anche altre (9).
Nel SNC certamente va considerata quella transinaptica. Difatti nel modello murino basse dosi di particelle virali di SARS ‐ CoV deposte sulle mucose nasali si mostrano in grado di invadere il SNC, talamo e soprattutto il tronco dell’encefalo, prima ancora del polmone. Quando le cariche infettanti nasali sono in dosi estremamente ridotte allora risulta colonizzato esclusivamente il SNC (3).
Questo va sottolineato perché sta a dimostrare lo spiccato neurotropismo di questi ceppi di coronarovirus. Se pur al momento mancano dirette evidenze, l’alta identità tra SARS CoV1 e SARS CoV2 lascia molto ragionevolmente presumere che anche quest’ultimo ceppo virale possa colonizzare il SNC, abilità espressa chiaramente da altri componenti della famiglia di appartenenza (10, 11). E’ di notevole interesse per i ricercatori che studi neuropatologici abbiano evidenziato come la presenza di SARS CoV1 nel cervello si accompagni ad una marcata reazione gliale e ad una diffusa morte neuronale (12) rappresentando così lo scenario neuropatologico piu’ classico della neuroinfiammazione in atto.
La presenza del virus nei brain stem comporta la penetrazione virale nei territori dei nucleo del tratto solitario, dei barocettori e dei chemocettori, tutti centri fisiologicamente correlati alla regolazione della respirazione e della funzione cardiocircolatoria. Nel modello murino è stata convincentemente dimostrata la possibilità di una invasione per via nervosa retrograda dal brain stem al polmone dei SARS-CoV, con la creazione di un grave circolo capace di sostenere e di aggravare l’insufficienza respiratoria.
A tutto questo va aggiunta la disfunzione dei centri cardiorespiratori, a causa dell’invasione virale, responsabile aggiuntiva della progressione del decorso clinico dell’infezione (3). L’intervallo temporale, nei casi di infezione da SARS-CoV 2, tra i primi segni e il distress respiratorio sembrerebbero abbastanza in linea con quelli di una possibile invasione del brain stem, e di una eventuale secondaria colonizzazione retrograda dei tessuti alveolari. Tenendo a mente questo possibile percorso, bisogna però rimarcare come esso non debba essere assolutamente considerato né la prima né la principale via di ingresso del virus ai tessuti polmonari.
Un aspetto non assolutamente secondario nè trascurabile nei rapporti tra SARS CoV2 e SNC è che l’infezione da SARS CoV2 rappresenta una condizione caratterizzata da una sostanziale tempesta infiammatoria sistemica con un rilascio massivo di interleuchine (non ultima la IL6), chemochine, e altri segnali dell’infiammazione (13) e con una significativa rottura della barriera emato-encefalica, responsabile di un conseguente processo neuroinfiammatorio particolarmente grave.
Considerando che l'età media dei pazienti con infezione da SARS ‐ CoV ‐ 2 è di 59 anni, e quasi la metà dei pazienti adulti ha 60 anni o più (14), si potrebbe anche dire che la rottura della barriera non fa che aggravare ulteriormente il processo neuroinfiammatorio, correlato all’aging (inflamm-aging) già in atto (15, 16). La rottura della barriera fa si che le interleuchine attivino i Toll-like receptors localizzati sulla microglia che, a sua volta, chiama alle armi gli astrociti, i monociti, le cellule dendritiche, i globuli bianchi che hanno già invaso il SNC, affinche’ tutti insieme alimentino il processo neuroinfiammatorio, come testimoniato dalla ipertrofia delle cellule gliali e dalla morte degli elementi neuronali (17-19).
Senza focalizzare necessariamente i drammatici scenari delle situazioni di marcati distress respiratori, va considerato che anche quelle clinicamente meno gravi sono caratterizzate da considerevoli immissioni in circolo di messaggeri dell’infiammazione responsabili della distruzione della barriera emato-encefalica (20, 21). Proprio l’intensificarsi del processo neuroinfiammatorio rende ragione della diffusa esperienza clinica secondo cui anche pazienti che abbiano superato una sindrome da distress respiratorio, non particolarmente grave, possano presentare poi la comparsa o l’aggravarsi di una precedente sindrome da decadimento cognitivo.
Il medico assiste sovente alla insorgenza di una condizione di delirium o di deficit mnestici ed attentivi. Delirium e deficit cognitivi sono chiaramente causati da una situazione in cui l’infiammazione sistemica associata alle condizioni di prolungata ipossia induce una neuroinfiammazione persistente e incontrollata, responsabile quindi di danni a carico dell’ippocampo e delle aree corticali associate alle funzioni cognitive (22). Difatti nel bagaglio di esperienze di ogni medico di medicina generale, o di geriatra o neurologo o internista vi è memoria di pazienti anziani che a seguito di un processo pneumonitico, quando la funzione respiratoria sia ripresa, potrà presentare un quadro di delirium o di deficit attentivi e mnestici che perdurano nel tempo e il cui trattamento risulta spesso notevolmente impegnativo.
Quindi infezioni virali sistemiche, con penetrazione o meno nel SNC, sono capaci di provocare processi neuroinfiammatori e di aggravare quelli preesistenti. Essi una volta indotti sono in grado di autoalimentarsi con le dannose sequele ormai a tutti note. In questo scenario è d’obbligo una riflessione sui processi neuroinfiammatori e sulla necessità di intervenire, anche preventivamente, sudi essi. Tanto piu’ che molta letteratura indica l’esistenza di agenti, primo fra tutti la palmitoiletanolamide ultra micronizzata (PEA-um) (23, 24) di provata efficacia nel restituire alle cellule gliali la loro preziosa funzione omeostatica e dotati di una assoluta innocuità.
Pertanto alla luce delle odierne conoscenze è consigliabile non solo attivarsi per una ripresa respiratoria, ma diventa indispensabile adoperarsi anche per un ripristino delle funzioni cognitive. D’altro canto si sa che queste ultime saranno tanto più compromesse quanto meno efficienti erano prima dell’evento respiratorio, ma anche quanto meno si è tentato di proteggere il SNC dall’aggressione del processo neuroinfiammatorio. Le esperienze accumulate ad oggi suggeriscono che sarà bene tentare di smorzare quanto più possibile il processo neuroinfiammatorio, nel tentativo di poter restituire il paziente, una volta vinta l’infezione polmonare, a condizioni di più completo benessere. Per ciascuno è assolutamente critica la sopravvivenza, ma tanto meglio se essa sarà accompagnata da condizioni di un buon funzionamento cognitivo. Questo imperativo, dal medico, non dovrebbe mai essere dimenticato (25).
Luca Steardo
Neurologo
Prof. di Scienze Psichiatriche
Prof.f.r. di Farmacologia e Farmacoterapia
Sapienza Università di Roma
Bibliografia
1. Sun P, Lu X, Xu C, Sun W, Pan B. “Understanding of COVID-19 Based on Current Evidence”. J Med Virol 2020 Feb 25 [Online ahead of print].
2. Wu Z, McGoogan JM. “Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China”. JAMA 2020 Feb 24 (on line first).
3. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. “The neuroinvasive potential of SARS‐CoV2 may be at least partially responsible for the respiratory failure of COVID‐19 patients”. J Med Virol 2020 Feb 25(Online ahead of print).
4. Li K, Wohlford-Lenane C, Perlman S, Zhao J, Jewell AK, Reznikov LR, Gibson-Corley KN, Meyerholz DK, McCray Jr PB. "Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Causes Multiple Organ Damage and Lethal Disease in Mice Transgenic for Human Dipeptidyl Peptidase 4”. J Infect Dis 2016; 213 (5), 712-22.
5. Talbot PJ, Ekandé S, Cashman NR, Mounir S, Stewart JN. “Neurotropism of human coronavirus 229E”. Adv Exp Med Biol 2013; 342: 339‐346.
6. Dubé M, Le Coupanec A, Wong AHM, Rini JM, Desforges M, Talbot PJ. “Axonal transport enables neuron‐to‐neuron propagation of human coronavirus OC43”. J Virol 2018; 92, https://doi.org/10.1128/JVI.00404‐18.
7. Zhou X, Huang F, Xu L, Lin Z, de Vrij FMS, Ayo-Martin AC, Van der Kroeg M, Zhao M, Yin Y, Wang W, Cao W, Wang Y, Kushner SA, Peron JM, Alric L, de Man RA, Jacobs BC, van Eijk JJ, Aronica EMA, Sprengers D, Metselaar HJ, de Zeeuw CI, Dalton HR, Kamar N, Peppelenbosch MP, Pan Q. “Hepatitis E Virus Infects Neurons and Brains”. J Infect Dis 2017; 215: 1197-1206.
8. Li YC, Bai WZ, Hirano N, Hayashida T, Taniguchi T, Sugita Y, Tohyama K, Hashikawa T. “Neurotropic virus tracing suggests a membranous‐coating‐mediated mechanism for transsynaptic communication”. J Comp Neurol 2013; 521:203‐212.
9. Prabakaran P, Xiao X, Dimitrov DS. “A Model of the ACE2 Structure and Function as a SARS-CoV”. Receptor Biochem Biophys Res Commun 2004; 314: 235-41.
10. Liu J, Zheng X, Tong Q, Li W, Wang B, Sutter K, Trilling M, Lu M, Dittmer U, Yang D. “Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS‐CoV, MERS‐CoV, and 2019‐nCoV”. J. Med. Virol. 2020 Feb 13 [Online ahead of print].
11. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. “Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis”. J Pathol 2004; 203: 631‐637.
12. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, Wang H, Shen H, Qiu L, Li Z, Geng J, Cai J, Han H, Li X, Kang W, Weng D, Liang P, Jiang S. “Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS‐CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways”. J Pathol 2004; 203:622‐630.
13. Xu J, Zhong S, Liu J, Li L, Li Y, Wu X, Li Z, Deng P, Zhang J, Zhong N, Ding Y, Jiang Y. “Detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus in the brain: potential role of the chemokine mig in pathogenesis”. Clin Infect Dis 2015; 41: 1089‐1096.
14. Jiang F, Deng L, Zhang L, Cai Y, Cheung CW, Xia Z. “Review of the Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)”. J Gen Intern Med 2020 Mar 4 [Online ahead of print].
15. Rothan HA and Byrareddy SN. “The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak”. J Autoimmun 2020 – Review. PMID 32113704
16. Lake MA. "What we know so far: COVID-19 current clinical knowledge and research”. Clin Med (Lond) 2020 – Review. PMID 32139372.
17. Verkhratsky A, Steardo L, Parpura V, Montana V. "Translational Potential of Astrocytes in Brain Disorders”. Prog Neurobiol 2016; 144: 188-205.
18. Bronzuoli MR, Facchinetti R, Valenza M, Cassano T, Steardo L, Scuderi C. “Astrocyte Function Is Affected by Aging and Not Alzheimer's Disease: A Preliminary Investigation in Hippocampi of 3xTg-AD Mice”. Front Pharmacol 2019, 10, 644.
19. Steardo Jr L, Bronzuoli MR, Iacomino A, Esposito G, Steardo L, Scuderi C. "Does Neuroinflammation Turn on the Flame in Alzheimer's Disease? Focus on Astrocytes”. Front Neurosci 2015; 9, 259.
20. Scuderi C, Stecca C, Iacomino A, Steardo L. “Role of Astrocytes in Major Neurological Disorders: The Evidence and Implications”. IUBMB Life 2013; 65: 957-61.
21. Verkhratsky A, Rodríguez JJ, Steardo L. “Astrogliopathology: A Central Element of Neuropsychiatric Diseases?”. Neuroscientist 2014; 20: 576-88.
22. Sasannejad C, Wesley Ely E, Lahiri S. “Long-term cognitive impairment after acute respiratory distress syndrome: a review of clinical impact and pathophysiological mechanisms” Critical Care 2019; 23:352.
23.Scuderi C, Bronzuoli MR, Facchinetti R, Pace L, Ferraro L, Broad KD, Serviddio G, Bellanti F, Palombelli G, Carpinelli G, Canese R, Gaetani S, Steardo Jr L, Steardo L, Cassano T. “Ultramicronized palmitoylethanolamide rescues learning and memory impairments in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease by exerting anti-inflammatory and neuroprotective effects”. Transl Psychiatry 2018; 8: 32.
24. Bronzuoli MR, Facchinetti R, Steardo Jr L, Romano A, Stecca C, Passarella S, Steardo L, Cassano T, Scuderi C. "Palmitoylethanolamide Dampens Reactive Astrogliosis and Improves Neuronal Trophic Support in a Triple Transgenic Model of Alzheimer's Disease: In Vitro and In Vivo Evidence”. Oxid Med Cell Longev 2018; 4720532
25. Steardo L, Steardo L Jr, Zorec R, Verkhratsky A. “Neuroinfection may potentially contribute to pathophysiology and clinical manifestations of COVID‐19”. Acta Physiologica, 29 March 2020 https://doi.org/10.1111/apha.13473
