Ogni anno, in Italia, 5.800 persone sono colpite da mieloma multiplo, un tumore del sangue che ha origine nel midollo osseo. Le armi innovative come gli immunomodulanti, utilizzati in combinazione con altre terapie, consentono di prolungare significativamente gli intervalli di tempo liberi da recidiva con una buona qualità di vita, arrivando in molti casi a cronicizzare la malattia. In vent’anni, infatti, la sopravvivenza mediana è passata da circa 36 mesi a 7 anni. Gli immunomodulanti hanno cambiato radicalmente le prospettive di cura e, utilizzati in combinazione con farmaci come gli inibitori del proteasoma e gli anticorpi monoclonali, rappresentano la vera e propria “spina dorsale” del trattamento, dalla prima linea fino a quelle successive. E le CAR T, che costituiscono il fronte più avanzato dell’immunoterapia, stanno evidenziando risultati importanti nei pazienti pesantemente pretrattati, con circa l’80% vivo a un anno rispetto a un’aspettativa di vita che non superava i 9 mesi.
Le prospettive offerte dalle armi innovative contro il mieloma multiplo sono approfondite oggi in un media tutorial virtuale, promosso da Celgene ora parte di Bristol Myers Squibb.
“Il mieloma multiplo è una malattia tipica dell’anziano, l’età media alla diagnosi essendo pari a circa 70 anni – afferma Michele Cavo, Direttore dell’Istituto di Ematologia L. A. Seràgnol, Irccs S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi di Bologna e Professore Ordinario di Ematologia presso la stessa Università – in circa un terzo dei casi la patologia può esordire senza sintomi, mentre nei restanti due terzi i dolori ossei associati alla patologia scheletrica sono i sintomi più comuni. La terapia si è basata per molti decenni sulla somministrazione di chemioterapici, con l’eventuale aggiunta della radioterapia. I risultati ottenuti sono stati modesti, per l’elevata resistenza dei linfociti e delle plasmacellule ai trattamenti. L’innovazione terapeutica negli ultimi 20 anni è stata rappresentata dall’introduzione di farmaci con azione diretta verso le plasmacellule e il ‘microambiente midollare’, primi tra tutti gli immunomodulatori”.
“Oltre agli immunomodulanti, anche gli inibitori del proteasoma e gli anticorpi monoclonali hanno arricchito lo scenario terapeutico del mieloma multiplo – spiega il professor Cavo –. Questi farmaci sono stati utilmente impiegati dapprima nei pazienti con malattia ricaduta-refrattaria e successivamente in quelli con malattia di nuova diagnosi, variamente combinati tra di loro o con farmaci chemioterapici. Le opzioni terapeutiche disponibili nelle varie fasi della malattia si sono espanse considerevolmente, e ciò si è tradotto in un significativo miglioramento dell’attesa di vita dei pazienti”.
Lenalidomide, farmaco immunomodulante, in associazione con un inibitore del proteasoma (bortezomib) e cortisone (desametasone), spiega una nota, fornisce a pazienti con malattia di nuova diagnosi e non eleggibili al trapianto un’opzione terapeutica che estende significativamente la prima remissione.
Questa ‘tripletta’ è stata approvata in Europa sulla base dei risultati dello studio SWOG S0777, che ha coinvolto 525 pazienti. La sopravvivenza mediana libera da progressione ha raggiunto i 42 mesi e la sopravvivenza mediana globale 89 mesi.
Dalla seconda linea, le combinazioni a base di pomalidomide rappresentano il cardine. Nello studio OPTIMISMM, che ha coinvolto 559 pazienti e pubblicato su ‘The Lancet Oncology’, il trattamento con pomalidomide associato a bortezomib e desametasone ha notevolmente migliorato la sopravvivenza libera da progressione (11,2 mesi), con una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 39%, e ha generato risposte più rapide e durature nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, che hanno ricevuto fino a tre precedenti linee terapeutiche.
La terza linea di trattamento vede un’opzione importante nell’aggiunta di un anticorpo monoclonale, elotuzumab, a pomalidomide e desametasone. Questa tripletta è stata approvata in Europa nei pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, che abbiano ricevuto almeno due precedenti linee di terapia. L’approvazione si basa sui dati dello studio ELOQUENT-3 su 117 pazienti, in cui la tripletta ha raddoppiato, rispetto a pomalidomide e desametasone da soli, sia la sopravvivenza libera da progressione mediana (10,25 mesi rispetto a 4,67 mesi) che il tasso di risposta globale (53,3% rispetto a 26,3%).
“La storia naturale del mieloma multiplo è cambiata grazie ai nuovi farmaci e, più recentemente, anche attraverso l’utilizzo sempre più massivo dell’immunoterapia, le cui porte sono state aperte proprio dagli anticorpi monoclonali – continua Cavo – la frontiera più avanzata e innovativa dell’immunoterapia è oggi rappresentata dalla terapia con cellule CAR T, basata sui linfociti del paziente modificati geneticamente. Il procedimento è complesso e comprende varie fasi: dalla raccolta dei linfociti T dal sangue, alla loro ingegnerizzazione ed espansione in laboratorio, fino alla reinfusione nel paziente. Grazie a questo approccio, si stanno evidenziando risultati significativi in pazienti che avevano esaurito ogni alternativa terapeutica per la refrattarietà della malattia agli immunomodulanti, agli inibitori del proteasoma e agli anticorpi monoclonali”.
“Questi pazienti – conclude Cavo – prima dell’arrivo delle CAR T, avevano un’attesa di vita variabile da 6 a 9 mesi. Utilizzando il dosaggio migliore delle cellule, è possibile raggiungere una risposta globale nell’80% dei pazienti. Circa il 35% dei pazienti ha ottenuto la remissione completa ed ha presentato una sopravvivenza mediana libera da progressione o da altri eventi di circa 20 mesi. Non solo, ad un anno, circa l’80% dei pazienti che avevano ricevuto le cellule CAR T era ancora vivo”.
