Semaglutide, agonista del recettore GLP-1, e tirzepatide, agonista duale dei recettori GLP-1 e GIP, hanno trasformato il trattamento farmacologico dell’obesità. La ricerca, però, continua a evolvere: accanto alle formulazioni iniettive arrivano quelle orali, mentre si studiano strategie di dosaggio più flessibili, fino al cosiddetto micro-dosing.
Nel 2026 nuovi dati clinici, le prime approvazioni statunitensi per farmaci antiobesità orali e i risultati di studi di fase III stanno ampliando le prospettive di questa classe terapeutica. L’interesse va oltre il calo ponderale e coinvolge la salute cardiometabolica, il fegato, il sistema nervoso e la salute riproduttiva femminile. Per alcuni di questi ambiti le evidenze sono già sostenute da trial clinici, mentre per altri restano preliminari e derivano da studi preclinici o osservazionali. Un quadro in evoluzione che apre nuove domande sul possibile ruolo delle incretine anche nella prevenzione.
Questi temi sono stati al centro del secondo workshop del 2026 Incretine e salute metabolica: rivoluzione di cura per sovrappeso, obesità e patologie correlate, organizzato con il contributo non condizionato di Lilly. A Roma si sono confrontati esperti nazionali dell’area endocrino-cardio-metabolica.
Una “promessa terapeutica” molto ampia
Nel corso dell’incontro, i clinici delle diverse aree mediche non hanno solamente condiviso e confrontato esperienze e competenze sui benefici consolidati di semaglutide e tirzepatide, ma si sono confrontato anche sulle le possibilità terapeutiche delle nuove molecole in ambito cardiovascolare, epatico, neuro-endocrino e sulla capacità neuroprotettiva con un utilizzo precoce in prevenzione primaria in malattie neurodegenerative come Alzheimer e demenze.
Particolare attenzione è stata riservata ad aspetti clinici come il mantenimento del peso raggiunto, la gestione della perdita di massa magra (muscolo) e la possibilità di somministrare trattamenti di lunga durata con strategie che prevedono la maneggevolezza dei farmaci dall’alto dosaggio al micro-dosing. Si è parlato infine dell’utilizzo di semaglutide e tirzepatide in Oncologia, anche grazie alle testimonianze di due pazienti.
“Tra le novità più importanti che saranno disponibili in un futuro molto vicino in Italia ci sono le pillole antiobesità e il triplo agonista retatrutide – afferma Andrea Fabbri, Professore di Endocrinologia Università di Roma Tor Vergata -I GLP-1 agonisti orali sono la nuova frontiera in pillole per la cura di sovrappeso metabolico e obesità. Non hanno bisogno della catena del freddo e rispetto alle molecole iniettive hanno una buona efficacia di cura (anche se generalmente minore) e una maggiore facilità per un uso quotidiano”.
“Retatrutide, molto atteso – aggiunge Fabbri – è un triplo agonista (GLP-1+GIP+glucagone) di tipo iniettivo su base settimanale; aggiunge alla semaglutide (solo GLP-1) e alla tirzepatide (GLP-1+GIP) una terza azione sul recettore del glucagone. Questo comporta una maggiore spesa energetica, ossidazione del grasso nel fegato con meno steatosi e una maggiore efficacia sul calo di peso corporeo. Negli studi clinici Triumph di fase 3, la retatrutide ha determinato una marcata riduzione di peso corporeo fino a -30% del peso iniziale dopo circa 2 anni di cura; a questo si è associata la riduzione delle apnee notturne, la riduzione del grasso epatico fino all’80% e la riduzione/guarigione del dolore da osteoartrite del ginocchio. Numeri di un’efficacia di calo di peso paragonabile a quelli che si hanno mediamente con la chirurgia bariatrica, con effetti collaterali modesti e sovrapponibili ai farmaci GLP-1, prevalentemente di tipo gastrointestinale e una forte aderenza alla terapia (>90%). L’approvazione da parte dell’ente regolatorio americano FDA è attesa negli USA per l’inizio del 2027 e si prevede che la retatrutide sarà indicata per l’obesità grave o comunque non responsiva alle altre incretine”.
Farmaci incretinici per una “sorveglianza metabolica” di tutto l’organismo
I farmaci incretinici incidono su molteplici aspetti e amplificano l’azione biologica recettoriale provocata dagli ormoni enteroendocrini, azione che si esplica a livello centrale, ma anche del pancreas e di altri organi, e che crea una sorta di condizione cosiddetta di “sorveglianza metabolica” di tutto l’organismo.
Gli analoghi incretinici hanno un effetto benefico su mortalità e morbilità, dovuto alla diminuzione dei valori pressori, della glicemia e dei lipidi insieme al calo ponderale e alla perdita di massa grassa che coinvolge anche il grasso epicardico con conseguente riduzione dell’infiammazione a livello cardiaco e coronarico. Questo meccanismo va ad agire sui principali fattori di rischio cardiovascolare; la conseguenza più diretta è una riduzione della mortalità per eventi cardiaci maggiori (MACE).
“La riduzione degli eventi maggiori è significativa e si osserva sia nei pazienti con diabete di tipo 2 sia nei pazienti obesi con o senza diabete, dove sia la riduzione del peso sia il controllo glicemico inducono riduzione di mortalità e morbidità che è funzione del grado di rischio che è superiore al 20% – osserva Giuseppe Rosano, Professore di Cardiologia al St. George’s Hospital, St George’s University di Londra. – Le Società scientifiche cardiologiche, infatti, raccomandano l’uso di questi farmaci come prima istanza terapeutica nei pazienti diabetici ad aumentato rischio cardiovascolare oppure dopo un evento maggiore nei pazienti diabetici e non diabetici. I farmaci attualmente disponibili sono sicuri e maneggevoli, si possono impiegare per tempi più lunghi e a dosaggi più bassi”.
MASH, una grave complicanza dell’obesità
Il fegato grasso (steatoepatite metabolica – MASH) è una grave complicanza dell’obesità. Le incretine come il GLP-1 agiscono riducendo l’apporto calorico, aumentando la sazietà e migliorando il controllo glicemico. La conseguenza è una perdita di peso che riduce il grasso viscerale, la lipolisi periferica e il flusso di acidi grassi liberi verso il fegato.
“Di conseguenza, migliorando l’insulino-resistenza si riducono la steatosi e la lipotossicità e, in modo indiretto, l’infiammazione – dice Luca Miele, Ricercatore in Medicina Interna, Direttore UOS Clinica del pretrapianto di fegato, Responsabile Percorso Area epatopatie dismetaboliche, Fondazione Policlinico A. Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma – Il GIP, quando viene combinato con il GLP-1, come nel caso della tirzepatide, migliora il controllo glicemico, favorisce la perdita di peso e la funzione del tessuto adiposo. Lo studio SURPASS-3 ha dimostrato che la tirzepatide riduce in modo significativo il grasso epatico rispetto all’insulina degludec, insieme a una diminuzione del grasso viscerale. Ultimamente si stanno sviluppando farmaci che prevedono l’agonismo del glucagone; questo, quando si lega al suo recettore, presente anche nel fegato, stimola la beta-ossidazione degli acidi grassi e la chetogenesi, aumentando l’uso dei lipidi come fonte di energia, in pratica aiuta a utilizzare i lipidi”
Farmaci incretinici nelle patologie reumatiche e neuromuscolari
Tirzepatide e gli altri farmaci incretinici potrebbero avere potenziali effetti terapeutici nelle malattie reumatiche e neuromuscolari; al momento i dati più solidi riguardano l’artrite reumatoide, malattia infiammatoria spesso associata a importanti comorbidità tanto che almeno il 20-25% dei pazienti è obeso, spesso si associa a fibromialgia, ad un elevato rischio cardiovascolare, con presenza di iperuricemia e disturbi dell’umore.
“Per motivi in parte ancora non chiari, probabilmente legati a meccanismi di riduzione dell’infiammazione, della proteina C reattiva (PCR), di citochine pro-infiammatorie come IL-6, i farmaci incretinici dimostrano la loro efficacia nel migliorare il quadro della patologia – afferma Carlo Perricone, Professore Associato di Reumatologia, Università degli Studi di Perugia – L’efficacia delle incretine si spiega attraverso un’azione sulla riduzione del peso e del tessuto adiposo pro-infiammatorio, che produce adipochine, molecole che alimentano il circolo della flogosi e conseguente effetto benefico sulle comorbidità associate. Uno studio di fase 3 ha associato tirzepatide con un inibitore dell’interleuchina 17 (ixekizumab) e si è osservato che l’associazione migliora l’efficacia della terapia standard di psoriasi e artrite psoriasica e al contempo si ottiene una riduzione del peso nell’ordine di -17% circa, percentuale sovrapponibile ai dati di letteratura”.
Salute della donna: efficacia delle incretine in menopausa
È noto che il peso corporeo nella donna in menopausa tende ad aumentare a causa del calo degli estrogeni: le incretine possono avere un ruolo importante nel favorire la perdita di peso e nel migliorare anche i parametri cardiometabolici.
“Dopo la menopausa, l’incremento medio è di circa un chilo all’anno, in assenza di appropriata terapia ormonale sostitutiva (TOS), che, in associazione ad un sano stile di vita, costituisce invece un grande aiuto nel mantenimento di un peso corporeo corretto – spiega Alessandra Graziottin, Professoressa di Ginecologia ed Ostetricia, Università di Verona– Gli agonisti del recettore di GLP1 e GIP, detti farmaci incretino-mimetici, contribuiscono a recuperare il peso ottimale e dunque a valorizzare stili di vita più sani ottimizzando tutto il percorso di salute della donna e contribuendo ad ottenere una longevità più sana, più consapevole e più felice. Ginecologi e donne dovrebbero condividere alcuni aspetti essenziali sull’uso dei farmaci incretino-mimetici, per ottimizzare l’alleanza terapeutica tra medico e paziente”.
Da recenti evidenze è emerso che le incretine possono rappresentare un’opportunità per intervenire in modo efficace sulle alterazioni metaboliche nelle donne con Sindrome Poliendocrina metabolico-ovarica (PMOS – precedentemente nota come ovaio policistico).
“Uno studio pubblicato sul Journal of the Endocrine Society ha dimostrato che la tirzepatide può essere considerata una valida opzione terapeutica in donne affette da sindrome dell’ovaio policistico (oggi denominata Sindrome Poliendocrina metabolico-ovarica) in sovrappeso od obese – spiega Costanzo Moretti, Professore di Endocrinologia, Università degli Studi di Roma Tor Vergata – L’adesione ad un programma terapeutico e nutrizionale di ristabilimento del peso, oltre ad un follow-up continuativo dei parametri di riequilibrio, comporta un significativo miglioramento della patologia multisistemica. Naturalmente, tutto questo è in accordo con le evidenze scientifiche che dimostrano come la correzione della PMOS possa avere un impatto diretto e significativo sul miglioramento della funzione riproduttiva e della fertilità. In questa direzione, utile potrà essere la disponibilità di altre molecole e soprattutto di nuove formulazioni, ad esempio l’imminente ammissione di preparati che possono essere somministrati per via orale e non più sottocutanea”.
Una finestra sulle patologie neurodegenerative
I recettori per le incretine sono presenti in tutto il sistema nervoso centrale, quindi l’utilizzo dei farmaci incretino-mimetici che comporta la riduzione di alcuni fattori di rischio – come l’infiammazione, il deposito di sostanza amiloide, l’obesità, l’insulino-resistenza – può avere un’azione neuroprotettiva molto importante, regolarizzando il metabolismo glicidico.
“Riguardo all’impiego delle incretine nella malattia di Alzheimer, le osservazioni al momento arrivano da studi preclinici condotti principalmente con semaglutide e dimostrano che la somministrazione di questi farmaci può ridurre i fattori di rischio evidenziando una forte plausibilità biologica nel proteggere il cervello attraverso una serie di azioni che riducono l’attivazione della microglia e la risposta infiammatoria del SNC, favoriscono la stabilità dei vasi sanguigni e il recupero o il mantenimento dell’integrità della barriera emato-encefalica, migliorano l’utilizzo del glucosio a livello cerebrale, molto spesso alterato – spiega Cinzia Niolu, Professoressa Ordinaria di Psichiatria, Università di Roma Tor Vergata – Le incretine agiscono sui fattori di rischio, quindi come prevenzione primaria, ma non si dimostrano efficaci sulla malattia conclamata, dimostrando le potenzialità se usate in una finestra temporale molto precedente, ovvero come possibile terapia preventiva, e non come cura. Non ci sono ancora studi clinici sull’uomo, ma solo alcuni studi osservazionali epidemiologici condotti su popolazioni con diabete di tipo 2 e/o con obesità; anche in questi casi si osserva una riduzione del rischio di sviluppare malattie neurodegenerative e disturbi cognitivi”.
La sfida dei farmaci incretinici: preservare il muscolo durante il trattamento
Tirzepatide e gli altri farmaci incretinici modificano in maniera importante la composizione corporea determinando una riduzione della massa grassa, ma anche una perdita di massa magra. Riuscire a preservare il muscolo durante il trattamento è una delle sfide, così come riuscire a mantenere nel lungo periodo il peso perso.
“Lo studio SURMOUNT-1 ha dimostrato che l’uso di tirzepatide alla dose massima di 15 mg/settimana ha determinato una significativa riduzione media della percentuale di peso corporeo a 72 settimane pari al 20,9% – dice Marco Infante, Professore Associato di Endocrinologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, UniCamillus, Saint Camillus International University of Health Science (Roma & Venezia) – In uno studio condotto su alcuni partecipanti dello studio SURMOUNT-1, in cui era stata valutata la composizione corporea mediante DXA (assorbimetria a raggi X a doppia energia), è stato dimostrato che del peso corporeo perso con tirzepatide, circa il 75% era costituito da massa grassa e circa il 25% da massa magra”.
“In corso di terapie con farmaci incretino-mimetici- continua Infante – dunque il calo ponderale interessa prevalentemente la massa grassa, determinando un miglioramento del rapporto tra massa grassa e massa magra e, in alcuni casi, una normalizzazione di questo rapporto. Tra l’altro, la proporzione tra perdita di massa grassa e perdita di massa magra osservata con i farmaci incretino-mimetici è sovrapponibile a quella riportata con gli interventi sullo stile di vita, le diete ipocaloriche ed i trattamenti chirurgici dell’obesità”.
Mantenere il peso dopo il trattamento
Il mantenimento del peso dopo il trattamento resta una delle questioni centrali nella gestione dell’obesità. Dopo la sospensione delle terapie incretiniche, si recuperano generalmente circa due terzi del peso perso entro un anno, con una possibile riduzione progressiva dei benefici cardiovascolari e metabolici raggiunti. È un elemento che rafforza l’importanza di considerare questi farmaci all’interno di un percorso di lungo periodo, personalizzato e multidisciplinare, che integri alimentazione, attività fisica e supporto psicologico.
Sul piano farmacologico, i primi studi suggeriscono che la prosecuzione della terapia iniettiva alla massima dose tollerata, il passaggio a formulazioni orali o l’impiego di dosi ridotte potrebbero essere strategie da approfondire per mantenere il peso raggiunto, in alternativa alla sospensione completa. La possibilità di ridurre la dose potrebbe essere rilevante anche quando la prosecuzione di un trattamento ad alte dosi risulta difficile da sostenere sul piano economico.
