PAD4, la proteina che ‘accende’ l’infiammazione e si nasconde nei tumori

I legami tra infiammazione e cancro si fanno sempre più stretti e acquisiscono di giorno in giorno una loro logica precisa.
Questa volta a dare un importante contributo all’argomento, dalle pagine di Science Advances, sono i ricercatori dell’Università di Oxford che, studiando la Peptidil Arginina Deiminasi- (PAD4), una enzima nucleare noto per il suo ruolo nello sviluppo di malattie infiammatorie come l’artrite reumatoide, ma anche comunemente rintracciata nelle patologie oncologiche, hanno scoperto qual è il suo ruolo nella patogenesi dei tumori.
 
Gli istoni sono una sorta di ‘scaffale’ del DNA ed elementi essenziali della cromatina; qualunque alterazione della loro struttura ne va ad influenzare l’interazione col DNA, con conseguenza varie, tra le quali quella della trascrizione dei geni. Gli istoni possono andare incontro a varie alterazioni post-traslazionali, quali fosforilazione, metilazione e citrullinazione (o deiminazione). Quest’ultima rappresenta la conversione idrolitica da peptidil-arginina a peptidil-citrullina ed è catalizzata dagli enzimi appartenenti alla famiglia PAD.
 
“Man mano che la comprensione dei meccanismi alla base dell’infiammazione aumenta – afferma il professor Nick La Thangue del dipartimento di Oncologia dell’Università di Oxford – cresce l’interesse degli enzimi della famiglia PAD come possibili target di trattamento. La presenza di PAD4 nel cancro è nota da tempo , ma quale sia il suo ruolo in questo contesto non è noto. Insomma è come vedere continuamente qualcuno sul luogo del crimine, senza riuscire a dimostrarne il coinvolgimento”.
 
Ed è dunque sul ruolo di PAD4 nei tumori, che i ricercatori di Oxford hanno appuntato la loro attenzione.
Per prima cosa gli studiosi inglesi hanno scoperto che PAD4 è attratta da un’altra proteina, E2F-1 che regola diverse attività cellulari e gioca sicuramente un ruolo nella proliferazione del cancro. PAD4 contrae stretti rapporti anche con una seconda proteina, la BRD4; l’alleanza PAD4-BRD4 fa scattare l’interruttore che trasforma E2F-1 da proteina promuovente la proliferazione, a proteina promuovente l’infiammazione.
 
In particolare PAD4 determina la ‘citrullinazione’ di E2F-1, trasformando i residui di arginina in citrullina. La E2F-1 citrullinata si lega alla BRD4 e il complesso delle due proteine a sua volta induce l’espressione di geni infiammatori, aumentando in questo modo l’entità dell’infiammazione.
 
Dopo aver chiarito il ruolo di PAD4 e di BRD4 i ricercatori inglesi sono andati a vedere cosa succede, inibendo queste due proteine. Utilizzando un modello di topo con artrite reumatoide, hanno somministrato all’animale due trattamenti in grado di inibire PAD4 e BRD4.
 
“La soppressione di una delle due proteine – spiega La Thangue – riduce i sintomi dell’artrite; ma sopprimendo entrambe si ottiene un risultato molto più importante”.  Questo conferma il ruolo sia di PAD4 che di BRD4 nel far scattare E2F-1 in ‘modalità infiammazione’.
“L’infiammazione – conclude La Thangue – gioca un ruolo importante in diversi tumori. Il cancro del colon, ad esempio, presenta una prima fase infiammatoria; la comprensione dei meccanismi biologici alla base di questi tumori, ci aiuterà a trovare trattamenti più efficaci”.
 
Maria Rita Montebelli