Polineuropatia amiloide ereditaria da transtiretina. Beneficio significativo e duraturo da eplontersen fino a 85 settimane di trattamento

JAMA (The Journal of American Medical Association) ha pubblicato i risultati positivi dello studio di Fase III NEURO-TTRansform nei pazienti con polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina (ATTRv-PN). Lo studio ha dato ulteriore conferma dei benefici di eplontersen in tutto lo spettro della malattia.

I risultati dell’analisi primaria a 66 settimane hanno mostrato un miglioramento di tutti gli endpoint co-primari e secondari, evidenziando la vasta gamma di benefici clinicamente rilevanti che derivano dal trattamento con eplontersen, oligonucleotide antisenso coniugato (ASO) con ligando che inibisce la produzione di transtiretina epatica (TTR). Anche i risultati di fine trattamento hanno dimostrato come eplontersen continui a mostrare miglioramenti duraturi a 85 settimane.

Le evidenze dello studio
Nello studio di Fase III NEURO-TTRansform, i pazienti trattati con eplontersen hanno mostrato un miglioramento significativo e duraturo sui tre endpoint co-primari rispettivamente concentrazione plasmatica di transtiretina, compromissione funzionale legata alla neuropatia misurata mediante lo score composito Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) e qualità di vita (QoL) valutata secondo il Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN)

Eplontersen ha ottenuto una riduzione media calcolata con metodo dei minimi quadrati (LS) dell’82% nella concentrazione plasmatica di TTR rispetto al valore basale a 65 settimane, a fronte di una riduzione dell’11% nel gruppo placebo esterno (p<0,001). Eplontersen ha dimostrato benefici statisticamente significativi in entrambi gli score di mNIS+7 e Norfolk QoL-DN a 35 settimane rispetto al gruppo placebo esterno, che sono ulteriormente migliorati a 66 settimane.

Progressione della malattia
Eplontersen ha arrestato la progressione di malattia misurata mediante mNIS+7, con un aumento medio LS di 0,3 punti alla settimana 66 a fronte di un aumento di 25,1 punti del gruppo placebo esterno rispetto al valore basale (miglioramento medio LS di 24,8 punti; p<0,001).

Complessivamente, il 47% dei pazienti trattati con eplontersen ha ottenuto un miglioramento della neuropatia rispetto al basale dopo 66 settimane contro il 17% nel gruppo placebo esterno. Tra coloro che hanno completato lo studio, il 53% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della neuropatia a 66 settimane rispetto al basale a fronte del 19% nel gruppo placebo esterno.

Eplontersen ha inoltre migliorato la qualità di vita mostrando una diminuzione (miglioramento) di 5,5 punti in media LS Norfolk QoL-DN a 66 settimane, rispetto a un aumento (peggioramento) di 14,2 punti nel gruppo placebo esterno (miglioramento medio LS di 19,7 punti; p<0,001). Complessivamente, il 58% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della QoL rispetto al basale dopo 66 settimane di trattamento a fronte del 20% nel gruppo placebo esterno. Tra coloro che hanno completato lo studio, il 65% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della QoL a 66 settimane rispetto al basale, contro il 23% nel gruppo placebo esterno.

Conclusioni
Eplontersen ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in tutti gli endpopint secondari rispetto al gruppo placebo e ha continuato a mostrare un profilo favorevole di sicurezza e tollerabilità.l tasso di eventi avversi derivati dal trattamento nel gruppo trattato con eplontersen è paragonabile al gruppo placebo esterno in tutte le categorie maggiori. Non si sono verificati eventi avversi di particolare interesse tali da causare l’interruzione del farmaco oggetto di studio.

I risultati dell’analisi di fine trattamento hanno mostrato che eplontersen ha prodotto un miglioramento sostenuto nelle 85 settimane.

Eplontersen ha dimostrato una riduzione duratura della concentrazione sierica di TTR rispetto al basale, ha arrestato la progressione di malattia misurata con il metodo mNIS+7 e ha mostrato un continuo miglioramento della QoL misurata dal Norfolk QoL-DN, rispetto al basale.

I commenti
“La polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina è una malattia genetica rara – afferma Laura Obici del Centro Amiloidosi Sistemiche, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, e sperimentatrice del trial NEURO-TTRansform. – Si tratta di una malattia complessa e debilitante, con opzioni terapeutiche in rapido sviluppo, ma caratterizzata ancora da un forte bisogno clinico non soddisfatto. In assenza di un trattamento efficace, la polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina è infatti inesorabilmente progressiva. I risultati positivi dello studio NEURO-TTRansform, recentemente pubblicati su JAMA, dimostrano come eplontersen riduca significativamente la concentrazione sierica di transtiretina, arresti la progressione del danno neurologico e migliori la qualità della vita dei pazienti che convivono con questa patologia fortemente debilitante. Queste evidenze confermano ulteriormente il potenziale di eplontersen di modificare in maniera significativa e duratura il decorso della patologia e di rivoluzionare ulteriormente l’attuale trattamento”.

ATTRv-PN è una malattia debilitante che causa danni al sistema nervoso periferico determinando disabilità motoria a cinque anni dalla diagnosi e, senza trattamento, ha esiti potenzialmente fatali entro dieci anni.

Eplontersen è attualmente in fase di valutazione nello studio di Fase III CARDIO-TTRansform per il trattamento della cardiomiopatia amiloide mediata da transtiretina (ATTR-CM), una patologia sistemica, progressiva e con esiti potenzialmente fatali che generalmente causa insufficienza cardiaca progressiva e spesso porta al decesso entro tre/cinque anni dall’esordio.