Polineuropatia amiloide ereditaria da transtiretina. Dallo studio di Fase III Neuro-TTRansform ottimi risultati per eplontersen

I risultati dello studio di Fase III NEURO-TTRansform nei pazienti con polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina (ATTRv-PN) hanno dimostrato che eplontersen -un oligonucleotide antisenso coniugato con ligando (LICA) – ha raggiunto tutti gli endpoint co-primari e gli endpoint secondari a 66 settimane rispetto al gruppo placebo esterno.

ATTRv-PN è una malattia debilitante che causa danni al sistema nervoso periferico determinando disabilità motoria a cinque anni dalla diagnosi e, senza trattamento, ha esiti potenzialmente fatali entro dieci anni.

I risultati positivi dello studio – presentati nella sessione Emerging Science all’Annual Meeting 2023 della American Academy of Neurology (AAN) che si è tenuto a Boston (Massachusetts) – dimostrano che il profilo di efficacia, di sicurezza e di somministrazione di eplontersen rappresenta una nuova importante opzione terapeutica per questa patologia, che è associata a esiti potenzialmente infausti se non trattata e che è ancora caratterizzata da un significativo bisogno clinico insoddisfatto.

A 66 settimane i pazienti trattati con eplontersen hanno dimostrato un beneficio significativo dei tre endpoint co-primari, rispettivamente concentrazione plasmatica di transtiretina (TTR), compromissione funzionale legata alla neuropatia e qualità di vita (QoL).

Eplontersen ha ottenuto una riduzione media calcolata con metodo dei minimi quadrati (LS) dell’82% nella concentrazione plasmatica di TTR rispetto al valore basale, a fronte di una riduzione dell’11% nel gruppo placebo esterno (p<0,0001).

Il farmaco ha arrestato la progressione di malattia determinando una variazione rispetto al basale di 0,28 punti nello score composito che valuta la neuropatia (modified Neuropathy Impairment Score, mNIS+7, in cui valori più elevati indicano una maggiore gravità del danno), a fronte di un aumento di 25,06 punti nel gruppo placebo esterno (24,8 punti miglioramento medio LS; p<0,0001).

Complessivamente, il 47% dei pazienti trattati con eplontersen ha ottenuto un miglioramento della neuropatia rispetto al basale dopo 66 settimane di trattamento contro il 17% nel gruppo placebo esterno. Tra coloro che hanno completato lo studio, il 53% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della neuropatia a 66 settimane rispetto al basale contro il 19% nel gruppo placebo esterno.

Eplontersen ha inoltre migliorato la qualità di vita (QoL) dimostrando una diminuzione (miglioramento) di 5,5 punti in media LS nel Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN), rispetto a un aumento (peggioramento) di 14,2 punti nel gruppo placebo esterno (miglioramento medio LS di 19,7 punti; p<0,0001).

Complessivamente, il 58% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della QoL rispetto al basale dopo 66 settimane di trattamento a fronte del 20% nel gruppo placebo esterno. Tra coloro che hanno completato lo studio, il 65% dei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento della QoL a 66 settimane rispetto al basale, contro il 23% nel gruppo placebo esterno. Eplontersen ha dimostrato benefici statisticamente significativi sia di mNIS+7 che di Norfolk QoL-DN a 35 settimane rispetto al gruppo placebo esterno, che sono ulteriormente migliorati a 66 settimane.

Eplontersen ha inoltre dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in tutti gli endpoint secondari rispetto al gruppo placebo esterno e ha continuato a dimostrare un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. Il tasso di eventi avversi derivanti dal trattamento nel gruppo trattato con eplontersen è paragonabile o simile al gruppo placebo esterno in tutte le categorie maggiori. Non si sono verificati eventi avversi di particolare interesse tali da causare l’interruzione del farmaco oggetto di studio.

“La polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina è una malattia genetica rara” – afferma Laura Obici del Centro Amiloidosi Sistemiche, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, e sperimentatrice del trial NEURO-TTRansform – Si tratta di una malattia complessa e debilitante, con opzioni terapeutiche in rapido sviluppo, ma caratterizzata ancora da un forte bisogno clinico non soddisfatto. In assenza di un trattamento efficace, la polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina è infatti inesorabilmente progressiva. Lo Studio NEURO-TTRansform ha mostrato che eplontersen, riducendo i livelli plasmatici di transtiretina, arresta la progressione della malattia e migliora la qualità di vita dei pazienti rispetto al placebo. Questi importanti risultati dimostrano il beneficio consistente e sostenuto di eplontersen e confermano il suo potenziale nel rivoluzionare ulteriormente il trattamento attuale. Con questo farmaco si potrà modificare, in modo sostanziale, il decorso della patologia con beneficio per i pazienti che vivono con questa malattia debilitante e fatale”.

Eplontersen è attualmente in fase di valutazione nello studio di Fase III CARDIO-TTRansform per il trattamento della cardiomiopatia amiloide mediata da transtiretina (ATTR-CM), una patologia sistemica, progressiva e con esiti potenzialmente fatali che generalmente causa insufficienza cardiaca progressiva e spesso porta al decesso entro tre/cinque anni dall’esordio.