Roche ha presentato al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) i risultati clinici dello studio pivotale di Fase III Krascendo 1, che dimostrano l’efficacia superiore di divarasib – inibitore di KRAS G12C di nuova generazione- rispetto agli inibitori che rappresentano l’attuale standard di cura nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione KRAS G12C precedentemente trattati. Questi dati sono stati contestualmente pubblicati dal The New England Journal of Medicine.
Le evidenze dello studio
I partecipanti alla sperimentazione trattati con divarasib in monoterapia hanno vissuto significativamente più a lungo, con una riduzione del rischio di morte del 44% rispetto a sotorasib o adagrasib [sopravvivenza globale, OS, HR 0.56, [95% CI: 0.41-0.78], p=0.0005]. La sopravvivenza globale (OS) mediana per divarasib è attualmente di circa 18 mesi, rispetto a 12 mesi nel braccio di controllo.
Non sono stati evidenziati nuovi segnali di sicurezza e i più comuni eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) sono risultati prevalentemente di lieve entità e gestibili. Krascendo 1 è l’unico studio clinico globale di confronto diretto che valuta un inibitore di KRAS G12C di nuova generazione con gli inibitori di prima generazione già approvati. Lo studio ha raggiunto sia l’endpoint primario sia i principali endpoint secondari.
Il tumore al polmone non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C
La mutazione G12C è una delle alterazioni di KRAS più frequenti, riscontrabile in circa un paziente su otto affetto da NSCLC. Un volume crescente di evidenze suggerisce come le persone affette da NSCLC con mutazione KRAS G12C abbiano una prognosi peggiore rispetto a quelle con gene KRAS non mutato.
“Nonostante la disponibilità degli attuali inibitori di KRAS G12C di prima generazione, persiste ad oggi un significativo bisogno clinico insoddisfatto, perché i risultati ottenuti in termini di risposte obiettive e sopravvivenza possono essere migliorati – osserva Alessandro Morabito, Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Oncologia Clinica Sperimentale Toraco-Polmonare presso l’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli – I risultati dello studio Krascendo 1 presentati al Congresso ESMO 2026 mostrano chiaramente la superiorità di divarasib rispetto agli standard attuali nel migliorare in modo significativo la prognosi dei pazienti pretrattati con alterazione di KRAS G12C .”
Riduzione del rischio di malattia e morte
Oltre al beneficio in termini di OS, divarasib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 42% (PFS HR 0.58, [95% CI: 0.44-0.76], p<0.0001). I benefici in termini di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) si sono dimostrati coerenti in tutti i sottogruppi clinici rilevanti, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 o dallo stato mutazionale di KEAP1. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) ottenuto con divarasib è stato quasi il doppio rispetto a quello ottenuto con sotorasib o adagrasib.
Il profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di divarasib in monoterapia si è dimKrascendo 1 è l’unico studio clinico globale di confronto diretto che valuta un inibitore di KRAS G12C di nuova generazione con gli inibitori di prima generazione già approvati. Lo studio ha raggiunto sia l’endpoint primario sia i principali endpoint secondari.linea con gli effetti noti della classe degli inibitori di KRAS G12C. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) più comuni hanno compreso tossicità gastrointestinale (principalmente diarrea, nausea e vomito) ed epatotossicità. Nel braccio trattato con divarasib una percentuale inferiore di partecipanti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento (4,8% rispetto a 11,7%) e il tasso di eventi avversi gravi è risultato inferiore di circa la metà rispetto a sotorasib o adagrasib (rispettivamente 7,8% contro 15,2%), a fronte di una durata del trattamento più che doppia (11,3 mesi rispetto a 5,0 mesi).
La disponibilità del farmaco. L’impegno di Roche
Roche sta lavorando a stretto contatto con le autorità regolatorie per rendere divarasib disponibile al più presto nei Paesi in cui opera, inclusa l’Italia. In particolare, la pharma svizzera sta portando avanti un articolato programma di sviluppo clinico di Fase III nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, esplorando divarasib sia come monoterapia sia all’interno di combinazioni prive di chemioterapia, in diversi contesti di malattia e linee di trattamento. Nel 2022 la FDA ha concesso a divarasib la Breakthrough Therapy Designation e, nel 2026, la Orphan Drug Designation per il NSCLC con mutazione KRAS G12C.
