Una nuova generazione di anti-angiogenetici darà man forte all’immunoterapia

E’ possibile migliorare l’efficacia dell’immunoterapia agendo sui vasi del tumore, bloccando due proteine che ne facilitano la crescita. A stabilirlo è una ricerca dell’Ecole Polytechnique Fédérale di Losanna (Svizzera), appena pubblicata su Science Translational Medicine.
 
Il principio dell’immunoterapia è quello di ripristinare l’efficienza e di potenziare le performance del sistema immunitario, consentendo alle cellule T di ‘riconoscere’ e distruggere le cellule tumorali. Come è noto, il tumore mette in campo una serie di strategie per proteggersi dall’attacco del sistema immunitario e per difendersi anche dall’immunoterapia. Una di queste strategie di difesa consiste nel produrre dei nuovi vasi sanguigni in grado di bloccare, anziché facilitare, l’arrivo delle cellule T.
 
I tumori hanno imparato a nascondersi dalle cellule del sistema immunitario e dunque ad evitare di essere attaccate da loro. Un effetto questo mediato dall’espressione di alcune proteine, i ligandi dei checkpoint immunitari, come il PD-L1 (programmed death ligand 1) che si legano ad un apposito recettore (PD-1) espresso sulla superficie delle cellule T, ‘frenando’ in questo modo l’attacco delle cellule immunitarie al tumore. La somministrazione dei checkpoint inibitori consente di rimuovere questo ‘freno’. Ma le cellule tumorali hanno imparato a difendersi anche dall’immunoterapia mettendo in campo dei nuovi vasi che impediscono di fatto alle cellule T di arrivare al tumore.
 
Secondo gli scienziati svizzeri è tuttavia possibile ‘riprogrammare’  i vasi tumorali, così da spianare la strada all’immunoterapia. Una scoperta questa ritenuta così importante dagli editor di Science Translational Medicine, da dedicargli al copertina dell’ultimo numero.
 
I vasi tumorali sono essenziali naturalmente per portare ossigeno e sostanze nutritive al tumore, ma non era noto finora che potessero avere anche quest’azione di barriera contro l’immunoterapia.
 
Michele De Palmae colleghi del Politecnico di Losanna hanno concentrato la loro attenzione su due proteine particolari, VEGFA (vascular endothelial growth factor A) e ANGPT2 (angiopoietina 2), prodotte dal tumore proprio allo scopo di stimolare la crescita di nuovi vasi. Bloccando l’azione di questi due fattori di crescita è possibile rallentare la formazione di nuovi vasi, di ‘affamare’ cioè il tumore. Un’azione questa possibile grazie all’impiego dell’anticorpo A2V, che è stato testato su modelli sperimentali di cancro della mammella, del pancreas e sul melanoma.
 
L’azione vincente contro il tumore si esercita però solo bloccando contemporaneamente tutte e due queste proteine, mentre tutto ciò che ne blocca solo l’una o solo l’altra ha un’efficacia decisamente inferiore. E ancora più importante appare il fatto che A2V ha la capacità di bloccare la formazione di metastasi.
 
I ricercatori svizzeri sono andati dunque a esplorare i meccanismi alla base del successo di A2V.
VEGFA e ANGPT2 fanno acquisire ai neo-vasi tumorali un aspetto aberrante che impedisce il passaggio delle cellule T, limitando in questo modo l’azione dell’immunoterapia.
 
“Un dato importante che abbiamo riscontrato – sottolinea De Palma – è che non solo l’A2V ha prodotto la scomparsa della maggior parte dei vasi tumorali, ma che ha anche corretto i caratteri aberranti di quelli restanti, rendendoli in questo modo simili ai vasi fisiologici e più ‘permissivi’ rispetto all’arrivo delle cellule T anti-tumorali”. Addirittura l’A2V ha consentito lo ‘stravaso’ delle cellule T attivate all’interno del tumore, che rappresenta la conditio sine qua non per avviare una risposta immune contro il tumore.
Tuttavia, l’accumulo di linfociti T attivati intorno ai vasi tumorali, indotto dalla somministrazione dell’A2V va a scatenare una risposta di difesa da parte del tumore, consistente nella produzione del ligando PD-L1,  nel tentativo di ‘accecare’ le cellule T. E’ possibile tuttavia contrastare questo tentativo di eludere il sistema immunitario, bloccando il recettore PD-1; in questo senso, l’immunoterapia a base di anti-PD-1 assume un ruolo sinergico rispetto all’A2V.
 
“I nostri esperimenti ci ricordano – ammonisce De Palma – che i meccanismi di resistenza alle terapie anti-cancro sono sempre dietro l’angolo. Ma suggerisce anche che alcune terapie anti-angiogenetiche, quali appunto gli inibitori di ANGPT2, hanno un impatto anti-tumorale più importante di quanto inizialmente ritenuto. Oltre a colpire la formazione dei neo-vasi tumorali, danno il via alle risposte immunitarie anti-tumore, che possono essere rinforzate dal blocco dei checkpoint immunitari”.
 
Lo studio è stato finanziato da Leenaards Foundation, Lega anti-tumore svizzera,  San Salvatore Foundation e Roche.
 
Maria Rita Montebelli
 
(Foto Credit: Ella Maru Studio)