Leucodistrofia metacromatica. Sul Nejm la terapia genica si conferma in grado di cambiare la storia della malattia se somministrata in fase precoce

Se somministrata precocemente, la terapia genica ha il potenziale di cambiare la storia clinica dei bambini nati con una rara e letale malattia neurodegenerativa di origine genetica, la leucodistrofia metacromatica (MLD), che porta alla perdita progressiva della capacità di camminare, parlare e interagire. A confermarlo è uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine1 che ha evidenziato come la terapia, se somministrata tempestivamente, sia in grado di preservare la funzione motoria e le capacità cognitive nella maggior parte dei pazienti.

Lo studio è stato condotto su 39 bambini con MLD presso l’Ospedale San Raffaele di Milano dalle ricercatrici cliniche Francesca Fumagalli e Valeria Calbi, con il coordinamento di Alessandro Aiuti, vice-direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget), primario dell’Unità Operativa di Immunoematologia Pediatrica all’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e professore ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele. La terapia genica, approvata nel 2020 in Europa, è disponibile e rimborsata in Italia dal 2022: è frutto di oltre 20 anni di ricerca condotta presso l’SR-Tiget e dell’alleanza strategica tra Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele con l’azienda anglo-statunitense Orchard Therapeutics, titolare della licenza sia in Europa che negli Stati Uniti.

Nel corso dello studio, i pazienti con MLD sono stati trattati con la terapia genica basata su cellule staminali ematopoietiche geneticamente corrette e i risultati sono stati poi confrontati con quelli di 49 pazienti non trattati. Tra gli indicatori chiave per valutare l’efficacia della terapia, i ricercatori hanno considerato l’impatto sulle competenze motorie (capacità di camminare o stare seduti senza supporto), cognitive (capacità di parlare o di eseguire specifici test) e più in generale la sopravvivenza. Lo studio ha confermato che anche sul lungo periodo la terapia genica è in grado di ridurre significativamente il rischio di grave compromissione motoria, cognitiva in tutti i sottogruppi di pazienti trattati: quelli affetti dalla forma tardo-infantile, in cui l’insorgenza dei sintomi è attesa tra i 6 mesi e 2 anni e mezzo, quelli affetti dalla forma giovanile precoce, in cui l’insorgenza è attesa tra i 2 anni e mezzo e i 6 anni, trattati nella fase pre-sintomatica della malattia, e quelli giovanili precoci trattati in presenza di sintomi lievi, seppure con minor efficacia rispetto ai sintomi motori.

Come spiegano le prime autrici dello studio Francesca Fumagalli e Valeria Calbi “la maggior parte dei bambini trattati prima dell’insorgenza dei sintomi ha mantenuto la capacità di camminare, che invece si è persa nei primi anni di vita in tutti i bambini del gruppo di controllo, che non avevano ricevuto la terapia genica perché già sintomatici o perché diagnosticati quando la terapia ancora non era disponibile. In molti casi si tratta dei fratelli o sorelle maggiori dei bambini che poi hanno ricevuto il trattamento e che hanno permesso di diagnosticare la malattia nei loro fratelli più piccoli: ci teniamo a sottolineare la generosità delle famiglie di questi pazienti, perché senza di loro non avremmo potuto conoscere così bene la progressione naturale della malattia nel tempo e valutare al meglio gli effetti della terapia. Per quanto riguarda lo sviluppo cognitivo, abbiamo osservato un beneficio significativo in quasi tutti i pazienti trattati, che continuano ad acquisire nuove competenze cognitive rispetto al gruppo di controllo che presenta un grave deficit cognitivo e la perdita di ogni capacità di comunicare”.

Alla luce di questi dati raccolti in 12 anni, che confermano come gli effetti positivi della terapia genica siano mantenuti nel tempo, diventa prioritario diagnosticare la malattia precocemente, così da massimizzare l’efficacia del trattamento. “Grazie alla ricerca abbiamo a disposizione una terapia in grado di cambiare il corso di una malattia grave e purtroppo fatale in assenza di intervento, ma efficace soltanto se si agisce in tempo. Per questo è fondamentale disporre quanto prima di un test di screening neonatale anche per la leucodistrofia metacromatica, così da diagnosticare la malattia quando ancora non si è manifestata – ha dichiarato Alessandro Aiuti. Il ritardo nella diagnosi, infatti, può precludere irrimediabilmente la possibilità di intervenire con la terapia genica. Spesso la diagnosi arriva troppo tardi, oppure ‘grazie’ a un fratello o una sorella maggiore a cui è già stata diagnosticata e che non può essere trattato”.