Gli antibiotici sono farmaci salvavita, ma potrebbero rappresentare anche una variabile negativa importante nella risposta all’immunoterapia contro il cancro. A suggerirlo è una delle più ampie metanalisi condotte finora sull’argomento, che ha preso in esame 116 coorti di pazienti, per un totale di 97.850 persone con tumore, trattate con immunoterapia in 29 Paesi. I risultati, pubblicati sulla rivista scientifica Cancer Cell, documentano un’associazione significativa tra esposizione agli antibiotici e peggiori esiti oncologici. Un segnale che merita attenzione, ma che, precisano i ricercatori, non autorizza a considerare gli antibiotici responsabili di una ridotta efficacia delle cure.
Lo studio, dal titolo “Antibiotics and outcomes of cancer immunotherapy: an updated meta-analysis and clinical applications”, è frutto di una collaborazione internazionale che vede tra i protagonisti il professor Gianluca Ianiro, Ricercatore in Gastroenterologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e Dirigente Medico UOC CEMAD di Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, coautore senior e corresponding author del lavoro insieme alla professoressa Laurence Zitvogel del Gustave Roussy di Parigi. Tra gli autori figurano anche numerosi ricercatori del Gemelli e dell’Università Cattolica, tra i quali la Dr.ssa Serena Porcari, prima autrice condivisa, il professor Antonio Gasbarrini, Ordinario di Medicina Interna dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore Scientifico di Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS e il professor Giampaolo Tortora, ordinario di Oncologia dell’Università Cattolica e Direttore del Comprehensive Cancer Center del Gemelli.
Dall’analisi condotta emerge che quasi un paziente su tre riceve antibiotici durante il percorso di immunoterapia. Nella popolazione analizzata, il 31.2% dei pazienti era stato esposto a questi farmaci in prossimità dell’inizio del trattamento oncologico. Rispetto ai pazienti non esposti, quelli trattati con antibiotici presentavano un rischio di morte più elevato del 49% (hazard ratio, HR, 1,49) e un rischio di progressione di malattia o morte più elevato del 44% (HR 1,44) nel periodo osservato.
“Questi numeri – spiega in una nota il professor Antonio Gasbarrini – vanno letti con attenzione. Si tratta di un rischio relativo: indica che, nel periodo osservato, il rischio di morte tra i pazienti esposti agli antibiotici era circa una volta e mezza quello dei non esposti. Non significa che gli antibiotici aumentino del 49% la probabilità assoluta di morire. Per fare un esempio, se in un certo intervallo di tempo morissero 10 pazienti su 100 tra i non esposti, tra gli esposti ne morirebbero circa 14-15: una differenza reale, ma di pochi punti percentuali, non del 49%. Allo stesso modo, il dato non indica che l’immunoterapia funzioni il 49% in meno: il confronto riguarda gruppi di pazienti diversi tra loro, non l’efficacia del farmaco, e misura un’associazione, non un rapporto di causa-effetto”.
I due mesi prima dell’inizio dell’immunoterapia: una finestra da studiare.
Uno degli aspetti più interessanti riguarda il momento in cui vengono somministrati gli antibiotici. L’associazione con gli esiti sfavorevoli è risultata particolarmente marcata nei pazienti che avevano ricevuto un trattamento antibiotico nei 60 giorni precedenti l’inizio dell’immunoterapia: in questo sottogruppo il rischio di una sopravvivenza ridotta o di progressione di malattia più accelerata raggiungevano rispettivamente il 79% e il 57%.
“Si tratta di un dato che suggerisce l’esistenza di una possibile finestra temporale particolarmente delicata – osserva il professor Gianluca Ianiro – ma che non permette di stabilire se anticipare, posticipare o evitare una terapia antibiotica possa modificare la prognosi oncologica di questi pazienti. Le differenze osservate tra i diversi periodi di esposizione potrebbero infatti risentire anche delle caratteristiche dei pazienti e di distorsioni metodologiche proprie degli studi retrospettivi”.
È colpa degli antibiotici o della maggiore fragilità dei pazienti?
È questa la domanda centrale che i ricercatori hanno cercato di affrontare. Chi necessita di antibiotici potrebbe avere infezioni, condizioni cliniche più complesse o una maggiore fragilità generale, tutti fattori che possono influenzare negativamente la sopravvivenza, indipendentemente dall’efficacia dell’immunoterapia.
Per esplorare questa possibilità, gli autori hanno effettuato un’analisi specifica su 7.684 pazienti in buone condizioni generali (classificati con performance status ECOG 0-1). Anche in questo gruppo l’associazione rimaneva evidente, con HR di 1,43 sia per la sopravvivenza globale sia per quella libera da progressione.
“Il fatto che l’associazione persista anche nei pazienti in buone condizioni generali – spiega il professor Gianluca Ianiro – suggerisce che la fragilità clinica potrebbe non essere l’unica spiegazione. Ma questo risultato non dimostra un effetto causale degli antibiotici. È un elemento che rende ancora più importante approfondire i possibili meccanismi biologici”.
Il microbiota intestinale, possibile regista nascosto della risposta antitumorale
Una delle ipotesi più affascinanti dell’interpretazione di questi risultati riguarda i miliardi di microrganismi che popolano il nostro intestino. Oggi sappiamo che il microbiota non svolge soltanto funzioni digestive e metaboliche, ma contribuisce a regolare il sistema immunitario, compresi alcuni meccanismi coinvolti nella risposta alle terapie oncologiche.
Gli antibiotici possono modificare profondamente questo ecosistema, riducendo alcune popolazioni batteriche potenzialmente favorevoli alla risposta immunitaria e favorendone altre. Studi sperimentali hanno identificato diversi meccanismi attraverso i quali queste alterazioni potrebbero interferire con l’attività degli inibitori dei checkpoint immunitari (l’immunoterapia), farmaci che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e contrastare le cellule tumorali.
Tra i meccanismi ipotizzati figurano modificazioni delle popolazioni batteriche intestinali, alterazioni dell’attivazione dei linfociti T, cambiamenti nella barriera vascolare intestinale e nella produzione di metaboliti microbici, capaci di influenzare l’immunità antitumorale.
È fondamentale, sottolineano tuttavia i ricercatori, distinguere le evidenze sperimentali, dai risultati clinici. Questa metanalisi, spiega la nota, non comprendeva misurazioni dirette della composizione del microbiota dei pazienti e non può quindi dimostrare che le alterazioni indotte dagli antibiotici siano responsabili della minore sopravvivenza osservata. Rimane inoltre possibile che intervengano effetti diretti dei farmaci o altri fattori non adeguatamente misurati.
Dalla ricerca alle cure: cosa cambia in pratica per i pazienti?
“Per il momento, non è possibile dare alcuna indicazione a rinunciare agli antibiotici, quando necessari – specifica il professor Giampaolo Tortora -. Nei pazienti oncologici, le infezioni batteriche possono rappresentare una complicanza grave che richiede trattamenti tempestivi, talvolta indispensabili per la sopravvivenza. Il messaggio che emerge da questo lavoro è piuttosto quello di promuovere un impiego appropriato degli antibiotici, evitando prescrizioni non necessarie e privilegiando, quando clinicamente possibile, trattamenti mirati, secondo i principi dell’antibiotic stewardship. Non esistono invece, sulla base di questa metanalisi, elementi sufficienti per individuare una classe di antibiotici più sicura di un’altra rispetto agli esiti dell’immunoterapia: i dati disponibili non hanno consentito confronti affidabili per singola classe, via di somministrazione o durata del trattamento”.
Questa ricerca apre dunque una prospettiva importante, senza fornire ancora risposte definitive. Per capire se gli antibiotici siano semplicemente un indicatore di condizioni cliniche più sfavorevoli o se invece contribuiscano direttamente a modificare la risposta all’immunoterapia, saranno necessari futuri studi prospettici capaci di seguire nel tempo i pazienti, documentare accuratamente le terapie antibiotiche e analizzare le variazioni di composizione del microbiota intestinale.
“È proprio in questa direzione che si muove la ricerca del Policlinico Gemelli – anticipa il professor Gianluca Ianiro – dove è in preparazione un progetto di studio su una coorte su pazienti oncologici, con l’obiettivo di caratterizzare le modificazioni del microbiota associate all’esposizione agli antibiotici e di metterle in relazione con gli esiti dell’immunoterapia”.
“Questo lavoro genera soprattutto nuove ipotesi di ricerca – conclude il professor Antonio Gasbarrini –. Abbiamo identificato un’associazione importante, confermata su numeri molto ampi, ma dobbiamo ancora capire quanto questi risultati dipendano dalle condizioni dei pazienti e quanto, eventualmente, da un effetto biologico diretto degli antibiotici. Il prossimo passo sarà studiare direttamente il microbiota e la sua evoluzione durante le cure, per verificare se questa associazione nasconda un meccanismo sul quale sia possibile intervenire. L’obiettivo futuro è comprendere se proteggere o ripristinare l’equilibrio del microbiota possa diventare una strategia complementare per migliorare la risposta all’immunoterapia. Un’ipotesi promettente, da verificare con studi clinici adeguati, che potrebbe contribuire ad aprire una nuova frontiera della medicina oncologica personalizzata”.
