Una scoperta che potrebbe essere una pietra miliare nella ricerca contro il diabete. Ma perché RANKL è così importante? “In condizioni normali l’insulina serve a far entrare il glucosio nelle cellule. In alcune situazioni (obesità, sedentarietà, infiammazione cronica e molte altre) le cellule del nostro corpo, in particolare dei muscoli e del fegato, tendono a rifiutare l’ingresso del glucosio nella cellula, facendolo restare nel sangue”, spiega Andrea Giaccari dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, uno dei ricercatori che ha lavorato all’importante risultato. “Il pancreas, per evitare che salga la glicemia, comincia a produrre più insulina, spingendo l’eccesso di glucosio nelle cellule adipose. Questa condizione di glicemia normale ed insulina alta viene definita “insulino-resistenza”, in grado di generare ulteriore infiammazione e, in alcuni casi, diabete”.
RANKL (RANK ligand) è una citochina appartenente alla stessa famiglia del Tumor Necrosis Factor (TNF) ed è proprio responsabile di quell’infiammazione: la molecola funziona legandosi al suo recettore (RANK, Receptor Activator of the Nuclear Factor B), che è espresso tra l’altro sulle cellule del fegato e sulle cellule beta del pancreas (quelle che producono insulina). Quando RANKL si lega al suo recettore, va ad attivare un'altra molecola, l’NF-kB (Nuclear Factor B), che una volta attivata si sposta nel nucleo della cellula e lì va ad ‘accendere’ i geni che codificano i mediatori dell’infiammazione. La reazione infiammatoria che ne consegue, provoca insulino-resistenza nel fegato e apoptosi (cioè morte) delle cellule beta pancreatiche. Ecco perché le persone che hanno una maggiore quantità di questa proteina nel sangue hanno un maggiore rischio di sviluppare il diabete (elevate concentrazioni di RANKL conferiscono un aumento del rischio pari al 300-400% di ammalarsi di diabete). Livelli elevati di RANKL si riscontrano anche nelle malattie cardiovascolari, nelle fratture, nel mieloma multiplo nell’artrite reumatoide, nella psoriasi, nell’osteoporosi e nelle malattie infiammatorie intestinali.
I ricercatori sono andati dunque a testare sugli animali da esperimento l’ipotesi che bloccando il RANKL a livello sistemico e nel fegato in topi da esperimento diabetici, si potesse riuscire ad ottenere un miglioramento della sensibilità insulinica a livello del fegato e dunque un calo della glicemia. Per verificare se elevati livelli di RANKL potessero avere un ruolo causale nel determinare il diabete, un gruppo di ricercatori tedeschi ha modificato geneticamente alcuni topi (aggiungendo o levando la proteina RANKL), confermando così che essa è effettivamente coinvolta nel metabolismo del glucosio. “È stato anche osservato – spiega ancora il professore – che, nei topi resi diabetici, bloccare RANKL comporta un miglioramento delle alterazioni responsabili del diabete. In particolare bloccare questa proteina aumenta la capacità del fegato di rispondere all'insulina e riduce l'eccessiva produzione epatica di glucosio, un'alterazione metabolica tipica del diabete tipo 2”.
Un risultato molto promettente, al di là che per i farmaci specifici che potranno essere appositamente ‘disegnati’ per colpire la proteina RANKL, perché esistono già in commercio e da tempo utilizzate nella pratica clinica alcune molecole con un effetto anti-RANKL.
Tra queste il pioglitazone e gli ACE-inibitori che hanno un effetto di prevenzione nei riguardi della comparsa del diabete di tipo 2; effetto che si esplica anche attraverso la riduzione dell’attività di RANKL. Ma anche la metformina, altro farmaco cardine e largamente usato nella terapia del diabete ha anche un blando effetto anti-RANKL, in particolare a livello delle ossa.
Di recente è stato poi approvato anche un farmaco anti-RANKL, il denosumab, per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in menopausa e per il trattamento di metastasi ossee da alcune forme tumorali e un farmaco diretto contro due citochine infiammatorie (l’IKK-epsilon e la TBK1) l’amlexanox, utilizzato in Giappone per il trattamento dell’asma e per le afte della bocca.
Quest’ultimo farmaco è stato testato su topi diabetici, sui quali ha dato risultati molto interessanti in termini di calo della glicemia. Al momento sono in corso studi sugli animali con farmaci che hanno come bersaglio il RANKL per curare/prevenire il diabete di tipo 2. Il prossimo passo saranno gli studi sull’uomo.
