Depressione. Non tutti gli antidepressivi sono uguali nel lungo periodo: escitalopram e duloxetina tra i più efficaci

Non basta che un antidepressivo funzioni all’inizio della terapia. Nella depressione maggiore, una delle sfide più difficili è riuscire a mantenere nel tempo i benefici ottenuti, evitando che i sintomi ricompaiano o che la malattia assuma un andamento cronico. E proprio su questo aspetto, finora, le informazioni comparative sui singoli farmaci erano limitate. Una nuova revisione sistematica con metanalisi pubblicata su The Lancet Psychiatry prova a colmare questa lacuna, mettendo a confronto 21 antidepressivi per valutarne non soltanto l’efficacia nel lungo periodo, ma anche la capacità di essere tollerati e portati avanti dai pazienti.

Il lavoro, condotto da un gruppo internazionale di ricercatori, ha preso in esame 115 studi clinici randomizzati, per un totale di 30.428 adulti con diagnosi di depressione maggiore unipolare. L’età media dei partecipanti era di 45,3 anni e circa due terzi erano donne. Gli studi sono stati selezionati attraverso una ricerca nelle principali banche dati scientifiche e nei registri delle sperimentazioni cliniche, fino al 27 marzo 2026.

La domanda a cui i ricercatori hanno cercato di rispondere è precisa: quale antidepressivo offre maggiori probabilità di ottenere una risposta alla terapia e mantenerla nel tempo? Per rispondere, hanno utilizzato due indicatori. Il primo è la cosiddetta “risposta sostenuta”: il paziente deve aver risposto al trattamento nella fase iniziale e non aver successivamente avuto una ricaduta durante il periodo di osservazione. In genere, la risposta viene definita come una riduzione di almeno il 50% del punteggio ottenuto nelle scale cliniche utilizzate per misurare la gravità dei sintomi depressivi. Il secondo indicatore è l’accettabilità, misurata attraverso il numero di pazienti che interrompono prematuramente lo studio, per qualsiasi ragione.

Escitalopram, duloxetina e agomelatina in evidenza

L’analisi principale si è concentrata su 35 studi di confronto diretto tra antidepressivi, per un totale di 9.888 partecipanti. Sono stati considerati i trial nei quali i pazienti venivano assegnati ai trattamenti fin dall’inizio oppure seguiti in una fase di prosecuzione dopo la risposta iniziale, evitando di basare il confronto principale esclusivamente su studi che selezionavano pazienti già responsivi a uno specifico farmaco.

I risultati mostrano differenze tra i medicinali. Rispetto alla fluoxetina, utilizzata come riferimento statistico, escitalopram, duloxetina e agomelatina hanno registrato una probabilità più elevata di ottenere una risposta sostenuta. Per escitalopram l’odds ratio è risultato pari a 1,62, per duloxetina a 1,57 e per agomelatina a 1,40. In termini semplici, si tratta di una maggiore probabilità relativa di mantenere la risposta al trattamento rispetto al farmaco assunto come riferimento. Non significa, però, che questi medicinali garantiscano la guarigione o che la percentuale di pazienti che ne beneficia sia superiore nella stessa misura.

Anche sul fronte della continuità della terapia emergono differenze. Escitalopram e duloxetina sono risultati associati a un numero inferiore di interruzioni rispetto alla fluoxetina: l’odds ratio è stato rispettivamente di 0,60 e 0,64. Un risultato che suggerisce una migliore accettabilità nel periodo considerato. Al contrario, reboxetina e milnacipran hanno mostrato risultati meno favorevoli nei confronti di diversi altri antidepressivi, sia per la risposta sostenuta sia, nel caso della reboxetina, per le interruzioni del trattamento.

I ricercatori hanno poi condotto un’ulteriore analisi, ampliando il numero di studi e includendo anche sperimentazioni nelle quali i pazienti che avevano già risposto a un antidepressivo venivano successivamente assegnati a proseguire la terapia oppure a passare al placebo. Questo secondo approccio, definito “catena di evidenze”, ha permesso di estendere il confronto a un numero maggiore di farmaci, ma presenta limiti metodologici maggiori perché combina risultati provenienti da gruppi di studi differenti e non conserva integralmente il vantaggio della randomizzazione.

Anche in questa analisi i risultati sono stati in larga parte coerenti con quelli principali. Rispetto alla fluoxetina, hanno mostrato una maggiore probabilità di risposta sostenuta anche desvenlafaxina e vortioxetina, oltre a escitalopram e agomelatina. Per quanto riguarda l’accettabilità, desvenlafaxina, levomilnacipran, vortioxetina ed escitalopram hanno registrato meno interruzioni. Bupropione, invece, ha mostrato risultati meno favorevoli sia per la risposta sostenuta sia per la continuità del trattamento. Gli autori precisano tuttavia che queste indicazioni derivano da un’analisi secondaria e non hanno lo stesso grado di solidità del confronto principale.

Continuare la terapia riduce il rischio di perdere i benefici

Un altro risultato riguarda l’importanza di proseguire il trattamento dopo aver ottenuto una risposta iniziale. In 39 studi, con 10.428 partecipanti, i ricercatori hanno confrontato pazienti che continuavano ad assumere l’antidepressivo con altri che passavano al placebo dopo aver risposto alla terapia. La risposta sostenuta è stata osservata nel 61,5% dei pazienti che hanno proseguito il farmaco, contro il 44,7% di quelli passati al placebo. Anche le interruzioni per qualsiasi causa sono risultate meno frequenti tra chi continuava il trattamento.

Il dato conferma che interrompere un antidepressivo dopo il miglioramento dei sintomi può comportare una maggiore probabilità di perdere i benefici raggiunti. Ma va interpretato tenendo conto della struttura di questi studi: i partecipanti erano stati selezionati proprio perché avevano già risposto al farmaco nella fase iniziale. Il confronto, quindi, dimostra il vantaggio della prosecuzione della terapia in quel gruppo di pazienti, ma non permette di stabilire quale antidepressivo sia migliore rispetto agli altri.

I limiti delle evidenze e la scelta condivisa con il paziente

Gli stessi autori invitano a non trasformare i risultati in una classifica definitiva dei farmaci. Più della metà degli studi utilizzati nell’analisi principale, 19 su 35, è stata infatti giudicata ad alto rischio di bias, cioè con possibili problemi nella conduzione o nella valutazione dei risultati che possono influenzare l’affidabilità delle conclusioni. Soltanto cinque studi sono stati considerati a basso rischio di bias. Inoltre, per una parte consistente dei confronti, il grado di certezza delle evidenze è risultato moderato o basso.

Un altro limite riguarda la durata del follow-up. Negli studi principali, la durata mediana è stata di 24 settimane per i trial di prosecuzione e di 26 settimane per quelli con una fase di estensione. Soltanto sei studi, che confrontavano sei antidepressivi, hanno seguito i pazienti per più di 26 settimane. Le informazioni sugli effetti relativi dei diversi farmaci oltre l’anno restano quindi insufficienti. Non è possibile sapere se i vantaggi osservati si mantengano invariati nel tempo.

La metanalisi, inoltre, non ha potuto valutare se gli effetti dei farmaci cambino in relazione al sesso, al genere o all’etnia dei pazienti. E non ha analizzato in modo sistematico le interruzioni dovute a specifici effetti avversi o a episodi di suicidarietà e autolesionismo, perché i dati disponibili negli studi non erano sufficienti.

Il messaggio che emerge non è dunque che esista un antidepressivo migliore per tutti, né che i farmaci che hanno ottenuto risultati meno favorevoli debbano essere considerati inefficaci. Le differenze osservate sono relative e, come sottolineano gli autori, in molti casi le dimensioni dell’effetto sono contenute. La scelta deve continuare a tenere conto delle caratteristiche cliniche della persona, delle eventuali patologie concomitanti, delle esperienze precedenti, degli effetti collaterali attesi e delle preferenze del paziente.

Escitalopram, duloxetina e agomelatina emergono come opzioni con un profilo relativamente favorevole nella capacità di mantenere la risposta, mentre per altri medicinali le evidenze sono meno convincenti o ancora insufficienti. Ma per arrivare a indicazioni più solide servono nuovi studi di confronto diretto, con definizioni uniformi di risposta sostenuta e soprattutto periodi di osservazione superiori ai dodici mesi.

La ricerca offre quindi un elemento in più per orientare la scelta iniziale del trattamento e il confronto tra medico e paziente. Ma lascia aperta una questione decisiva: sapere quale farmaco funziona meglio nei primi sei mesi non basta ancora per stabilire quale sia in grado di accompagnare più efficacemente una persona nel percorso, spesso lungo e complesso, della depressione.