Nelle ultime settimane, il dibattito pubblico sull’impiego degli immune checkpoint inhibitors in oncologia è stato riacceso da un’inchiesta giornalistica che ha posto l’attenzione sui costi elevati di alcuni farmaci, in particolare del pembrolizumab, e sull’ipotesi che dosi inferiori rispetto a quelle attualmente approvate per l’impiego nella pratica clinica possano garantire efficacia comparabile. Accanto a questa riflessione, sono state avanzate critiche anche nei confronti della comunità medica, ritenuta in parte responsabile di una presunta inerzia nella promozione di studi clinici volti a ottimizzare dosaggi e schedule terapeutiche.
Si tratta di un tema rilevante, che merita però di essere affrontato con rigore scientifico e consapevolezza del contesto regolatorio e metodologico in cui la ricerca clinica si sviluppa.
Da una parte, è doveroso riconoscere che la comunità medica dovrebbe svolgere un ruolo più attivo nella fase di progettazione degli studi registrativi. In alcuni casi, infatti, le evidenze su cui si basano le attuali indicazioni terapeutiche derivano da disegni di studio che non hanno esplorato in modo sistematico tutte le possibili opzioni di ottimizzazione. Si pensi, ad esempio, agli studi che hanno definito i dosaggi attualmente approvati, spesso senza un confronto diretto con schemi a dose inferiore, oppure ai trial in ambito perioperatorio che hanno portato all’adozione di strategie comprendenti sia la fase preoperatoria sia quella postoperatoria, senza chiarire in modo definitivo il contributo relativo di ciascuna componente. In questo contesto, è giusto chiedere che identificare e utilizzare per le decisioni successive la dose minima necessaria e la durata ottimale dei trattamenti diventi una delle regole imposte dalle maggiori agenzie regolatorie (FDA ed EMA). Le aziende farmaceutiche si adeguerebbero e non si lascerebbe sulle spalle di chi fa il medico o il ricercatore nella fase post-registrativa l’eventuale responsabilità di ottimizzare (in riduzione) la dose o l’intensità del trattamento. Una maggiore partecipazione critica dei clinici in fase di disegno degli studi e di interlocuzione con le autorità regolatorie e gli sponsor contribuirebbe a orientare la ricerca verso i quesiti rilevanti per la pratica clinica per ottenere il massimo beneficio per i pazienti, e per favorire la sostenibilità per il sistema
Peraltro, è indubbio che l’ottimizzazione delle terapie oncologiche — intesa come individuazione del miglior equilibrio tra efficacia, sicurezza e sostenibilità — rappresenti oggi una priorità anche per quanto riguarda la fase post-registrativa. In questo ambito, la ricerca indipendente può e deve svolgere un ruolo fondamentale, soprattutto quando si tratta di esplorare strategie terapeutiche non necessariamente orientate all’innovazione commerciale, ma al miglioramento dell’uso di farmaci già disponibili.
Tuttavia, gli studi che puntino a dimostrare l’efficacia di dosi inferiori o schedule alternative rispetto a quelle approvate dovrebbero essere disegnati, nella maggior parte dei casi, come studi di non inferiorità. Questo tipo di disegno sperimentale presenta criticità metodologiche ed etiche ben note: dimostrare che un trattamento “meno intenso” non sia clinicamente peggiore di quello standard richiede un campione di pazienti numeroso, endpoint solidi e, soprattutto, una chiara giustificazione clinica che renda accettabile l’eventuale rischio di una minore efficacia per il paziente.
A queste complessità metodologica si aggiunge un ulteriore elemento, spesso trascurato nel dibattito pubblico: il contesto regolatorio. In Italia, la conduzione di studi clinici che prevedano l’impiego di un farmaco secondo tempistiche (ad esempio quando la modifica dell’algoritmo terapeutico comporti una modifica dei trattamenti precedentemente ricevuti e quindi della linea di impiego del farmaco) o modalità diverse da quelle autorizzate — anche quando si tratti di una riduzione della dose — configura tecnicamente un uso “off-label”. In tali condizioni, se il farmaco non può essere utilizzato a carico del Servizio Sanitario Nazionale nell’ambito dello studio, si genera una barriera concreta alla realizzazione di questi trial, soprattutto quando promossi da gruppi indipendenti, generalmente privi di risorse economiche tali da consentire l’acquisto del farmaco necessario per lo studio. Questo rappresenta un rilevante ostacolo allo sviluppo di studi volti all’ottimizzazione posologica, più che una presunta mancanza di interesse o responsabilità da parte dei clinici.
Se si ritiene — come è giusto — che queste domande di ricerca siano rilevanti per il sistema sanitario e per i pazienti, è necessario allora interrogarsi su come renderle concretamente praticabili. Ciò implica un impegno condiviso tra istituzioni, enti regolatori e comunità scientifica per individuare soluzioni che consentano la conduzione di studi indipendenti anche in ambito off-label, ad esempio prevedendo modalità specifiche di rimborso del farmaco all’interno di protocolli di ricerca approvati e controllati.
Il decreto ministeriale del 30 novembre 2021 (Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro a fini registrativi, ai sensi dell’art. 1, comma 1, lettera c), del decreto legislativo 14 maggio 2019, n. 52.) recita che ”le spese per medicinali dotati di A.I.C. che vengono utilizzati per sperimentazioni cliniche senza scopo di lucro, per indicazioni a carico del Servizio sanitario nazionale (SSN), sono sostenute da quest’ultimo, fatti salvi i casi in cui la fornitura dei medicinale avvenga a titolo gratuito.” L’estensione esplicita della copertura delle spese per il farmaco da parte del SSN anche se nello studio clinico esso viene testato con una tempistica, o una dose o una schedula differente, purché la previsione di spesa non costituisca un aggravio rispetto al costo stimato per il trattamento standard, rimuoverebbe un importante ostacolo alla conduzione di molti studi clinici di questo tipo.
Solo attraverso un approccio “di sistema” sarà possibile colmare il divario tra le evidenze disponibili e le conoscenze necessarie per ottimizzare realmente l’impiego delle terapie oncologiche. In questo senso, la ricerca indipendente non è un’alternativa alla ricerca industriale, ma un suo complemento essenziale, soprattutto quando si tratta di rispondere a quesiti di interesse pubblico. È quindi auspicabile che il dibattito in corso possa evolvere da una logica di contrapposizione a una prospettiva costruttiva, in cui tutte le parti coinvolte — istituzioni, industria, società scientifiche, clinici e pazienti — contribuiscano a creare le condizioni per una ricerca più libera, più rilevante e, soprattutto, più utile per i pazienti.
Massimo Di Maio
Presidente AIOM
Francesco Perrone
Presidente Fondazione AIOM
