L’arrivo dell’immunoterapia e delle terapie target per il melanoma in fase avanzata, ha consentito a tanti pazienti di sopravvivere ad una malattia considerata fino a qualche tempo fa a prognosi inevitabilmente infausta. È necessario ora un fine tuning sull’impiego di questi nuovi farmaci, sulle loro associazioni e sul trattamento in sequenza.
Su un punto gli esperti sono tutti d’accordo: quello che è successo negli ultimi tre anni nel panorama terapeutico del melanoma in fase avanzata, rappresenta un balzo in avanti senza precedenti. Erano, infatti, vent’anni che la terapia del melanoma non aveva fatto registrare alcun progresso e, al di là delle forme resecabili chirurgicamente, l’armamentario terapeutico prevedeva solo qualche chemioterapico e l’immunoterapia a base di interferon. Ogni anno nel nostro Paese si registrano 7 mila nuove diagnosi di melanoma e 1.500 decessi correlati a questo tumore. L’incidenza della malattia è in aumento, mentre l’età d’insorgenza è sempre più bassa.
Negli ultimi anni, la ricerca ha messo a disposizione degli oncologi soprattutto 2 nuovi farmaci: ipilimumab, il first in class della categoria degli immunoterapici, e vemurafenib, che rientra nella categoria delle target therapy; molte altre molecole sono inoltre in vista, in un orizzonte temporale anche prossimo. Avere a disposizione tutte queste nuove armi terapeutiche non basta: è importante imparare ad usarle nelle giuste combinazioni e nelle sequenze più efficaci.
Un summit di esperti riunitosi a Firenze, in occasione del convegno IMPACT (Interventi sul Melanoma in Prima Linea: Aggiornamenti e Contributi clinici per un Trattamento ottimale) ha fatto il punto sulle nuove strategie terapeutiche a disposizione in prima linea per il melanoma in fase avanzata e sul loro utilizzo ottimale.
“Dal 2011 la terapia del melanoma è stata rivoluzionata – ricorda il professor Paolo Ascierto, direttore della UOC Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative, Istituto Nazionale Tumori, Fondazione ‘Pascale’ di Napoli – dall’arrivo di due farmaci: l’ipilimumab e il vemurafenib. Si tratta di due farmaci non in competizione tra loro, anzi di due ottime opportunità terapeutiche per il paziente, con meccanismi d’azione e impatto diverso sulla malattia”.
L’ipilimumab è un anticorpo monoclonale anti-CTLA-4 che agisce stimolando il sistema immunitario del paziente a combattere il tumore. Per questo suo peculiare meccanismo d’azione è necessario del tempo per attivare i linfociti T, quindi le risposte possono essere tardive. Ciononostante, ipilimumab è il primo farmaco che è riuscito a dimostrare una lunga sopravvivenza, in un consistente numero di pazienti affetti da melanoma in fase metastatica. (Più del 20% dei pz vivi a 3 anni).
Il vemurafenib ha, invece, un effetto immediato sulla malattia producendo un rapido miglioramento dei sintomi e una riduzione del volume tumorale. Purtroppo però, dopo una mediana di circa 6-8 mesi, possono instaurarsi dei meccanismi di resistenza e i pazienti vanno incontro a progressione.
Terapia sequenziale o di associazione nei pazienti BRAF mutati? Avendo a disposizione sia gli immunoterapici che i BRAF inibitori, farmaci diversi e dai meccanismi d’azione in parte complementari, sembrerebbe logico poterli somministrare in associazione, per ottenere da una parte l’effetto immediato sulla malattia e dall’altra l’effetto a lungo termine sulla sopravvivenza. “Purtroppo – spiega Ascierto – questo non è possibile. Nello studio di fase 1, sulla combinazione di queste due terapie, si è registrato un aumento della tossicità epatica, tale da portare alla conclusione che questo tipo di associazione non possa essere praticata”.
Alla luce dei risultati di questi studi dunque, la possibilità di utilizzare entrambi i farmaci nello stesso paziente esiste, ma solo in sequenza, non in associazione. “E’ importante sottolineare il fatto – prosegue Ascierto – che i pazienti che riescono a fare entrambi i farmaci, presentano tassi di sopravvivenza molto interessanti, impensabili con i farmaci finora a disposizione”.
La scelta del primo farmaco nella terapia sequenziale, nei pazienti BRAF mutati. Il nodo cruciale della terapia sequenziale sta, dunque, nel decidere quale farmaco somministrare per primo. I dati dell’EAP italiano per ipilimumab hanno evidenziato una mediana di sopravvivenza maggiore nei pazienti trattati prima con ipilimumab, seguito da vemurafenib (OS 14,5 mesi), rispetto a quelli trattati prima con vemurafenib e in seguito con ipilimumab (OS 9,9 mesi). I soggetti con melanoma in fase avanzata BRAF mutati, stando ai risultati dell’EAP, possono ricevere, dunque, un maggiore beneficio scegliendo l’ipilimumab come primo farmaco da utilizzare all’interno di un regime di trattamento sequenziale che preveda immunoterapia con BRAF inibitori.
“Il 40% circa dei pazienti messi in trattamento con inibitore di BRAF – ricorda Ascierto – presenta infatti una progressione veloce della malattia e arriva al decesso nell’arco di 1-2 mesi. Non possono beneficiare di un trattamento con ipilimumab che, essendo dotato di un diverso meccanismo d’azione, ha bisogno di tempo per agire. Per questo motivo, ad eccezione dei pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche, che necessitano di terapia con corticosteroidi (criterio di esclusione al basale per la terapia con ipilimumab) in tutti i restanti casi, che sono l’80% circa del totale, è probabilmente meglio partire prima con l’immunoterapia. Questi pazienti infatti, in caso di eventuale progressione, potranno comunque ancora beneficiare dell’inibitore di BRAF, mentre al contrario questo non può accadere nei fast progressor, nei quali si sia scelto di partire con il BRAF inibitore”. Il trattamento con ipilimumab in prima linea è una possibilità che verrà offerta ai pazienti italiani nelle prossime settimane, con l’estensione della rimborsabilità anche per questa indicazione.
“Per quanto concerne la malattia BRAF mutata – afferma il professor Carmine Pinto, Presidente eletto dell’AIOM, UOC di Oncologia Medica, A.O. Università di Bologna, Policlinico Sant’Orsola Malpighi – dobbiamo semplicemente fare gli oncologi, cioè basarci sulla clinica di questi pazienti. Se un paziente ha bisogno di una rapida risposta, e questo accade nel 30% circa dei pazienti, probabilmente questa è la principale indicazione dell’uso del BRAF inibitore (per ora il vemurafenib, in futuro anche il dabrafenib). Se non c’è bisogno di una risposta veloce e, tenendo conto del fatto che un’importante quota di questi pazienti, una volta andata in progressione, diventa difficile da trattare, è lecito pensare di partire in questi pazienti con un immunomodulante come ipilimumab, per poi in seguito utilizzare una target therapy”.
I pazienti BRAF wild type. In questa categoria di pazienti, ove l’unico farmaco realmente efficace, in termini di sopravvivenza, è al momento solo ipilimumab, è fondamentale iniziare il trattamento il prima possibile.
Un dato emerso dall’EAP italiano per ipilimumab è che tutti i pazienti che riescono a completare i 4 cicli di trattamento, ne traggono grande beneficio in termini di OS. “Anche i pazienti che presentano fattori prognostici negativi – ricorda Ascierto – cioè metastasi cerebrali asintomatiche, LDH elevato e un performance status di 2, ma riescono a completare i 4 cicli di ipilimumab, ne ricavano un beneficio che può essere quantificato nell’ordine di qualche mese, ma in alcuni pazienti arriva a qualche anno. Sfortunatamente al momento non abbiamo biomarcatori che ci consentano di prevedere quali pazienti risponderanno, ma è chiaro che a questi pazienti va data l’opportunità del trattamento”.
“Per quanto riguarda la malattia BRAF wild type – sottolinea Pinto – l’introduzione dell’ipilimumab ha permesso ad un 20% dei malati, cioè ad un paziente su cinque, di sopravvivere a lungo e questa è una grande possibilità che offriamo a questi pazienti. È un farmaco che va naturalmente gestito in maniera adeguata, soprattutto per quanto riguarda le tossicità che sono diverse da quelle della chemioterapia tradizionale. Valutando i tre parametri prognostici, che emergono anche dall’EAP italiano, cioè il performance status, la presenza di metastasi cerebrali e l’LDH, i pazienti che ad oggi escluderei dal trattamento immunoterapico, sono soltanto quelli con metastasi cerebrali sintomatiche, che abbiano bisogno di adeguati dosaggi di corticosteroidi. Per il resto, i pazienti con metastasi cerebrali (non sintomatiche) possono fare tranquillamente ipilimumab e radioterapia”.
La scelta degli endpoint dell’immunoterapia. È stata probabilmente una iniziale non adeguata scelta degli endpoint, la causa del ritardato arrivo di ipilimumab nella pratica clinica. “Un punto importante da sottolineare – afferma il professor Pinto – è che non dobbiamo andare a valutare la risposta con una TAC o una PET a due mesi, sia per ragioni economiche, sia perché l’effetto di questo farmaco non è tanto sulla response rate quanto l’impatto sull’overall survival. In questi pazienti non possiamo utilizzare come parametro di efficacia la risposta obiettiva, ma dobbiamo considerare la percentuale di pazienti ‘lungosopravviventi’. Può succedere ad esempio che, dopo due mesi di trattamento, alcune lesioni siano addirittura aumentate di volume, cioè ci sia stata una progressione della malattia. Andando a valutare il paziente dopo settimane o mesi potremo iniziare ad osservare una risposta, ma anche se la malattia rimane stabile, quel trattamento ci può dare un vantaggio sull’overall survival. Andranno, per questo motivo, utilizzati criteri di valutazione diversi (criteri di risposta immuno-correlati), rispetto a quelli tipici della chemioterapia tradizionale (RECIST o WHO)”.
La nuova indicazione di ipilimumab in prima linea. Al momento l’ipilimumab in Italia è rimborsato per il trattamento del melanoma (non resecabile o metastatico) negli adulti che hanno ricevuto una precedente terapia, cioè in seconda linea. Ma a breve è attesa l’estensione della rimborsabilità anche per il suo impiego in prima linea. “Eravamo un po’ indietro nel nostro Paese – commenta il professor Pinto – perché in Europa e negli USA l’indicazione per l’ipilimumab è indipendente dalla linea di trattamento. L’arrivo della rimborsabilità per l’impiego in prima linea anche in Italia, ci consentirà di recuperare quella quota di pazienti che abbiamo perso, finora, non utilizzando il farmaco nei tempi giusti. Non ritengo che questo comporterà un aumento sostanziale nella spesa farmacologica”.
Gli anti-PD-1 “Negli ultimi anni – commenta il professor Michele Del Vecchio, Responsabile Gruppo Melanoma, Dipartimento di Oncologia Medica, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano – lo scenario terapeutico del melanoma metastatico è profondamente cambiato, grazie all’inserimento sia di terapie personalizzate, che vanno ad agire in presenza di specifiche alterazioni geniche, sia dell’immunoterapia che attiva il sistema immunitario, rimuovendo dei freni inibitori alla risposta che il tumore induce nel corso del suo sviluppo. Ma la ricerca non si ferma e all’orizzonte già si affacciano nuove immunoterapie, come il nivolumab, un anticorpo monoclonale anti-PD-1, che riesce a mettere insieme l’efficacia delle due terapie precedenti, nel senso che riesce a produrre delle risposte estremamente rapide che si mantengono a lungo nel tempo con risultati eccezionali in termini di overall survival. In particolare, la combinazione tra nivolumab e ipilimumab in uno studio di fase I ha già dimostrato risultati mai visti prima nel melanoma metastatico (94% ad 1 anno e 88% a 2 anni); questa associazione potrebbe dunque rappresentare il futuro nella terapia dei pazienti con melanoma metastatico. Naturalmente è necessario aspettare di avere i dati dello studio di fase 3, che mette a confronto la combinazione ipilimumab-nivolumab, versus i singoli anticorpi monoclonali (o solo ipilimumab o solo nivolumab). Questi dati saranno disponibili probabilmente nel 2015”.
