Mielofibrosi: approvato momelotinib, un JAK inibitore che riduce il bisogno il trasfusioni

A gennaio 2025, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di momelotinib, un inibitore JAK indicato per il trattamento della mielofibrosi, un raro tumore del sangue che colpisce circa 350 persone all’anno, prevalentemente tra i 60 e i 70 anni.

La mielofibrosi è un tumore del sangue che colpisce le cellule staminali nel midollo osseo, e fa parte di una famiglia più ampia di patologie definite neoplasie mieloproliferative croniche. La patologia ostacola la corretta formazione delle cellule del sangue e comporta spesso sintomi aspecifici. I pazienti possono manifestare anemia, che può causare stanchezza, difficoltà di concentrazione e affaticamento; splenomegalia, quindi un aumento di volume della milza; ma anche sintomi sistemici come sudorazione notturna, febbre, perdita di peso, e dolori ossei e sintomi correlati all’infiammazione.

Tre mutazioni driver

“La patologia è caratterizzata da mutazioni driver, essenziali per la comparsa e lo sviluppo della malattia”, spiega Alessandro Vannucchi, Direttore della SOD Ematologia dell’AOU Careggi e Ordinario di Ematologia all’Università di Firenze. La principale, presente in oltre la metà dei pazienti, è la mutazione V617F di JAK2, un gene che controlla la proliferazione delle cellule del sangue. La seconda è quella del gene CALR, presente nel 25-35% dei casi, coinvolto nella proliferazione, crescita, migrazione e morte delle cellule. L’ultima mutazione driver riguarda il gene MPL, coinvolto nella produzione di piastrine, ed è presente nel 3-5% dei casi.

La malattia può manifestarsi come mielofibrosi primaria (idiopatica) o come conseguenza di altre neoplasie mieloproliferative, quali la policitemia vera e la trombocitemia essenziale, in tal caso definita mielofibrosi secondaria.
Negli stadi più avanzati la malattia impatta pesantemente la qualità della vita. Circa il 40% dei pazienti presenta un’anemia da moderata a grave già al momento della diagnosi, ma quasi tutti i pazienti andranno incontro a questa condizione che richiede cure di supporto aggiuntive, tra cui le trasfusioni. Ed è noto che i pazienti che dipendono dalle trasfusioni presentano una prognosi sfavorevole e una sopravvivenza ridotta.

Momelotinib riduce la splenomegalia e il carico trasfusionale

L’unica terapia potenzialmente in grado di guarire i pazienti al momento è il trapianto di midollo osseo, che viene effettuato però solo nei pazienti di età inferiore ai 70 anni a causa della complessità e dei rischi ad esso associati. La terapia farmacologica consiste invece nella somministrazione di farmaci in grado di intervenire sull’anemia e di farmaci che riducono l’ingrossamento della milza, come i JAK inibitori.

Momelotinib, contrariamente agli altri JAK inibitori usati finora, è in grado non solo di ridurre la splenomegalia ma anche di esercitare un impatto favorevole sull’anemia, riducendo il carico trasfusionale. Gli studi che hanno portato all’approvazione del farmaco sono MOMENTUM e SIMPLIFY-1. MOMENTUM è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco che ha confrontato il farmaco con danazolo, un androgeno sintetico usato per l’insufficienza midollare, in pazienti sintomatici e anemici che erano stati precedentemente trattati con un JAK inibitore autorizzato. Lo studio ha dimostrato una risposta statisticamente significativa nei pazienti trattati con momelotinib in termini di riduzione splenica e indipendenza dalle trasfusioni. SIMPLIFY-1 invece ha confrontato efficacia e sicurezza di momelotinib rispetto a ruxolitinib, un JAK inibitore indicato per il trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con mielofibrosi. Nei pazienti naïve al trattamento con JAK inibitori momelotinib ha dimostrato una non inferiorità rispetto a ruxolitinib in termini di risposta del volume della milza ed è stato associato a una ridotta dipendenza da trasfusioni.

Un farmaco efficace e ben tollerato per tutti i pazienti

Ancora prima dell’approvazione da parte di AIFA il farmaco è stato reso disponibile dall’azienda produttrice GSK per uso compassionevole. Oggi è indicato e rimborsato per il trattamento di prima o seconda linea della splenomegalia (ingrossamento della milza) o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con anemia da moderata a severa, affetti da mielofibrosi primaria, post policitemia vera o post trombocitemia essenziale, che non hanno risposto o sono naïve agli inibitori della chinasi Janus (JAK), o sono già stati trattati con ruxolitinib.
Il farmaco orale deve essere assunto quotidianamente in cicli da 28 giorni.
“Al momento i dati real-world confermano che il farmaco è ben tollerato e che offre un beneficio a tutti i pazienti, indipendentemente dall’età”, nota Francesco Passamonti, Direttore della Struttura Complessa – Dipartimento di Oncologia e Onco-Ematologia e Ordinario di Ematologia all’Università degli studi di Milano. “L’azione dei JAK inibitori si è rivelata inoltre efficace in tutti i pazienti, indipendentemente dal tipo di mutazione driver della malattia”.