Sindrome di Leigh. Identificata una possibile terapia efficace

Si aprono nuove prospettive terapeutiche per la sindrome di Leigh, una grave malattia mitocondriale pediatrica finora priva di trattamenti efficaci.

A indicare la rotta per una possibile svolta nella cura, uno studio internazionale, pubblicato sulla rivista Cell, coordinato da Alessandro Prigione, dell’Università di Düsseldorf, coadiuvato in Italia da Dario Brunetti, ricercatore presso il dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità dell’Università degli Studi di Milano e l’Istituto Neurologico Carlo Besta e da Emanuela Bottani, ricercatrice e docente di Farmacologiadell’Università di Verona. La ricerca è stata sviluppata nell’ambito del consorzio europeo CureMILS, finanziato dall’European Joint Programme on Rare Diseases con 2,4 milioni di euro che ha coinvolto numerosi centri di eccellenza in Europa e negli Stati Uniti.

La sindrome di Leigh è una malattia genetica progressiva che colpisce il sistema nervoso centrale e compromette la produzione di energia nelle cellule causando, sin dai primi anni di vita, ritardo dello sviluppo psicomotorio, crisi metaboliche, debolezza muscolare, difficoltà respiratorie e, nei casi più severi, un rapido peggioramento clinico con morte dei pazienti nei primi anni di vita. Ad oggi non esisteva alcuna terapia in grado di modificare il decorso della malattia.

Lo studio ha adottato un approccio innovativo di farmacologia traslazionale, ovvero integrando ricerca di base, modelli sperimentali avanzati e prime applicazioni cliniche.

Partendo da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da cellule cutanee dei pazienti, i ricercatori e le ricercatrici hanno ricreato in laboratorio cellule nervose affette dalla malattia, potendo studiare così direttamente i meccanismi biologici. Su questi progenitori neurali è stato effettuato uno screening ad alta capacità di oltre 5.600 farmaci riposizionabili, identificando come candidati promettenti gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, in particolare il sildenafil, già approvato per uso clinico.  Quest’ultimo ha migliorato il metabolismo energetico e la funzione delle cellule affette dalla malattia, i risultati sono stati successivamente confermati in modelli animali e, sulla base di questi dati, il trattamento è stato poi somministrato a un piccolo gruppo di pazienti nell’ambito di un uso individuale, mostrando una buona tollerabilità e segnali preliminari di beneficio clinico.

Il farmaco ha mostrato la capacità di correggere difetti della funzione mitocondriale e di ripristinare i programmi di sviluppo del sistema nervoso nelle cellule dei pazienti e nei modelli di organoidi cerebrali. Successivamente, l’efficacia e la sicurezza sono state validate in un percorso progressivo che ha incluso un modello murino e un modello suino di malattia, e infine un trattamento compassionevole in pazienti affetti da sindrome di Leigh. Nei modelli animali, il sildenafil ha migliorato il fenotipo di malattia e prolungato estremamente la sopravvivenza, mentre nei pazienti trattati si è osservato un miglioramento delle funzioni motorie e una maggiore resistenza alle crisi metaboliche.

“Questo studio dimostra come un approccio integrato, che combina modelli cellulari umani, modelli animali avanzati e osservazioni cliniche, possa accelerare l’identificazione di terapie per malattie rare gravi”, commentano Emanuela Bottani e Dario Brunetti. “I risultati rappresentano un passo concreto verso la disponibilità di un trattamento per una patologia fino ad oggi senza opzioni terapeutiche”.

Secondo gli autori, il lavoro costituisce la prima evidenza di un potenziale trattamento con effetti clinici nella sindrome di Leigh e fornisce un modello metodologico replicabile per lo sviluppo rapido di terapie anche per altre malattie genetiche e mitocondriali.

L’Agenzia Europea per i Medicinali (Ema) ha già riconosciuto al Sildenafil la Orphan Drug Designation per la sindrome di Leigh. Sono ora in corso studi clinici per valutarne sicurezza ed efficacia su un numero più ampio di pazienti.

Le attività di ricerca sono state sostenute da European Joint Programme for Rare Diseases (EJPRD), Fondazione Telethon, Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB), Fondazione Mariani e dall’associazione di pazienti Mitocon.

Riferimento
Zink et al., Pluripotent stem cell-based drug discovery uncovers sildenafil as a treatment for mitochondrial disease, Cell. 11.03.2026