Dopo l’approvazione della FDA per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, l’anticorpo monoclonale coniugato Enhertu (trastuzumab deruxtecan) – di Daiichi Sankyo e Astrazeneca – ha dimostrato risposte tumorali clinicamente significative anche nel carcinoma gastrico HER-positivo, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2 e nel carcinoma colorettale HER2positivo.
I risultati derivano dai trial di Fase II DESTINY-Gastric01, DESTINY-Lung 01, DESTINY-CR01, che sono stati presentati al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Enhertu nel carcinoma gastrico HER2-positivo.
I risultati dettagliati dello studio registrativo, controllato, randomizzato di fase II DESTINY-Gastric01 hanno mostrato che Enhertu ha portato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della risposta obiettiva (ORR) e della sopravvivenza complessiva (OS )- un endpoint chiave secondario – rispetto alla chemioterapia, in pazienti affetti da carcinoma gastrico HER2 positivo non resecabile metastatico o da adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo con dimostrata progressione di malattia nonostante due o più regimi di trattamento comprendenti trastuzumab e chemioterapia. I dati sono stati pubblicati anche dal The New England Journal of Medicine.
Il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato mediante revisione centrale indipendente, è stata del 42,9% con Enhertu in monoterapia (6,4 mg/kg) (p<0,0001; CI: 33,8-52,3) rispetto al 12,5% osservato nei pazienti trattati con chemioterapia scelta dallo sperimentatore (paclitaxel o irinotecan).
Nei pazienti trattati con il farmaco sono state osservate 10 risposte complete (CR) e 41 risposte parziali (PR), rispetto a nessuna risposta completa e 7 risposte parziali osservate in quelli trattati con la chemioterapia.
Nell’analisi intermedia predefinita dell’endpoint secondario chiave, la sopravvivenza complessiva, i pazienti trattati con Enhertu hanno mostrato una riduzione del 41% del rischio di morte rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia (basata su un hazard ratio [HR] di 0,59; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,39-0,88; p = 0,0097).
La sopravvivenza mediana complessiva (OS) con Enhertu è stata di 12,5 mesi, contro 8,4 mesi della chemioterapia. L’OS stimata a un anno con Enhertu era del 52,1% contro il 28,9% nel braccio di controllo.
L’anticorpo monoclonale coniugato ha mostrato un tasso di controllo della malattia (DCR) dell’85,7% (IC: 78,1-91,5) rispetto al 62,5% (IC: 48,5-75,1) della chemioterapia, con una durata mediana della risposta (DoR) di 11,3 mesi (CI: 5,6-NE), rispetto a 3,9 mesi (IC: 3,9-4,9) della chemioterapia.
“Enhertu è la prima terapia anti-HER2 che mostra un miglioramento nella sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo dopo trattamenti precedenti – dice Antoine Yver, vicepresidente esecutivo e responsabile globale del dipartimento di Ricerca e Sviluppo in Oncologia di Daiichi Sankyo – Questi dati sono incoraggianti e significativi per quei pazienti con carcinoma gastrico avanzato che dopo progressione hanno limitate opzioni terapeutiche e mostrano un alto tasso di mortalità. Stiamo lavorando con le autorità regolatorie per rendere Enhertu accessibile a questi pazienti il prima possibile”.
Enhertu nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2
I dati intermedi dello studio di fase-II DESTINY-Lung01, attualmente in corso, hanno mostrato che Enhertu ha indotto una risposta tumorale positiva in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso non resecabile e/o metastatico con mutazione HER2, la cui malattia è progredita nonostante una o più terapie sistemiche.
L’endpoint primario (tasso percentuale di risposta obiettiva), valutato da una revisione centrale indipendente (ICR) nei pazienti trattati con Enhertu in monoterapia (6,4 mg/kg), è stato del 61,9%. I pazienti hanno raggiunto un controllo di malattia (DCR) del 90,5%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 14 mesi.
La durata mediana della risposta (DoR) e la sopravvivenza complessiva (OS) non erano ancora state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.
Nello studio DESTINY-Lung01, i pazienti erano stati trattati con una mediana di due precedenti regimi terapeutici (range 1-6), e la maggior parte di essi aveva ricevuto chemioterapia a base di platino (90,5%) e trattamento anti-PD-1 o PD-L1 (54,8%). La durata mediana del trattamento è stata di 7,75 mesi (0,7-14,3) con una dur ata mediana di follow-up di 8 mesi (1,4-14,2). All’estrazione dei dati del 25 novembre 2019, il 45,2% dei pazienti con NSCLC metastatico e mutazione HER2 è rimasto in trattamento con Enhertu.
Enhertu nel carcinoma colorettale HER2-positivo
I risultati aggiornati dello studio di fase-II DESTINY-CRC01 hanno dimostrato che Enhertu ha indotto una risposta clinicamente significativa del tumore in pazienti affetti da carcinoma colorettale non resecabile e/o metastatico HER2-positivo, precedentemente trattati con almeno due linee di terapia standard.
L’obiettivo primario (tasso di risposta obiettiva, ORR), valutato mediante revisione centrale indipendente (ICR), ha mostrato una risposta nel 45,3% dei pazienti trattati con Enhertu (6,4 mg/kg). Nella stessa popolazione l’anticorpo monoclonale coniugato ha dimostrato un controllo della malattia (DCR) dell’83%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 6,9 mesi. La durata mediana della risposta (DoR) e la sopravvivenza complessiva (OS) non erano state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.
Questo tipo di risposta è stata registrata anche nei diversi sottogruppi. Nei pazienti precedentemente trattati con un regime anti-HER2 (n=16) la risposta obiettiva (ORR) è stata del 43,8%. I pazienti erano stati trattati con una mediana di 4 precedenti regimi terapeutici (range 2-11), e tutti loro avevano già ricevuto chemioterapia con irinotecan e oxaliplatin. La durata mediana del trattamento è stata di 4,8 mesi (range 1-11). All’estrazione dei dati del 9 agosto 2019, il 38,5% dei pazienti era ancora in trattamento con Enhertu in tutte le coorti.
“Queste risposte clinicamente significative e durature in pazienti con carcinoma colorettale HER2-positivo avanzato rafforzano la nostra convinzione che HER2 è un target farmacologico importante per il trattamento di questa malattia – osserva José Baselga, Vice Presidente esecutivo, Ricerca e Sviluppo in Oncologia di AstraZeneca – Enhertu ha dimostrato un’attività clinica significativa in quattro differenti setting di tumore, rafforzando così il potenziale di questo anticorpo monoclonale coniugato nel migliorare la prognosi dei pazienti affetti da tumori HER2 positivi ”.
