Tumori. Il trasferimento di mitocondri con DNA mutato alla base della resistenza all’immunoterapia

Il trasferimento di mitocondri con DNA mutato dalle cellule tumorali alle cellule immunitarie costituirebbe un meccanismo chiave alla base della resistenza all’immunoterapia. È quanto sostiene, in un articolo pubblicato da Nature, un team di ricerca giapponese coordinato da Yosuke Togashi dell’Università di Okayama. Prendere di mira questo trasferimento di mitocondri, dunque, potrebbe migliorare l’efficacia dell’immunoterapia contro il cancro.

Obiettivo dell’immunoterapia in oncologia è quello di programmare le cellule immunitarie a riconoscere ed eliminare quelle tumorali. Tuttavia, alcune cellule possono sfuggire alla sorveglianza immunitaria attraverso vari meccanismi, con conseguente resistenza al trattamento. I mitocondri – piccoli organelli che producono energia per vari processi cellulari – hanno un ruolo significativo nella riprogrammazione metabolica delle cellule tumorali e dei linfociti infiltranti il tumore, presenti nel microambiente tumorale.

Lo studio
Per approfondire il tema della disfunzione mitocondriale nell’evasione immunitaria del cancro, i ricercatori hanno esaminato i mitocondri dei linfociti infiltranti di pazienti oncologici e hanno scoperto che contenevano le stesse mutazioni del DNA dei mitocondri (mtDNA) delle cellule tumorali. Ulteriori analisi hanno rivelato che queste mutazioni erano collegate a strutture mitocondriali anomale e disfunzioni nei linfociti infiltranti.

Successivamente, utilizzando un marcatore fluorescente, il team ha scoperto che i mitocondri venivano trasferiti da cellula a cellula attraverso connessioni dirette chiamate “nanotubi” o “vescicole extracellulari”.

Una volta all’interno dei linfociti, i mitocondri derivati dal cancro andavano gradualmente a sostituire quelli delle cellule originali, portando a “omoplasmia”, ovvero alla presenza, all’interno di una cellula, del solo DNA mitocondriale normale o del solo DNA mitocondriale mutato.

Infine, i ricercatori hanno osservato che i mitocondri danneggiati nei linfociti erano resistenti al processo di mitofagia, che porta a degradazione i mitocondri disfunzionali, e che questa resistenza era assicurata da fattori inibitori co-trasferiti con i mitocondri.

Di conseguenza i linfociti infiltranti andavano incontro a disfunzione mitocondriale, che conduceva a una riduzione della divisione cellulare, a cambiamenti metabolici, a un aumento dello stress ossidativo e a una risposta immunitaria compromessa.

“C’è un bisogno urgente di nuove terapie che superino i meccanismi di resistenza- conclude Yosuke Togashi – Lo sviluppo di farmaci che inibiscono il trasferimento mitocondriale tra cellule tumorali e cellule immunitarie potrebbe migliorare l’efficacia delle immunoterapie”.

Fonte: Nature 2025