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Epatite C. La carica dei farmaci di ultima generazione. Ma preoccupa il loro costo. Tutte le novità dal congresso EASL di Londra

Presentati all'assise europea di epatologia una serie di studi sui nuovi antivirali ad azione diretta, che potrebbero rivoluzionare la terapia. Le prime molecole attese già entro la fine dell’anno. Ma il loro costo potrebbe non essere sostenibile per tanti sistemi sanitari. E anche l’ormai tradizionale ‘triplice’ terapia viene praticata ancora su pochi pazienti italiani

13 APR - L’epatite C cronica è un’importante causa di cirrosi epatica e di carcinoma epatocellulare (HCC) in tutto il mondo ed è anche una delle principali indicazioni al trapianto di fegato. Si stima che circa il 3% della popolazione mondiale (130-170 milioni di persone) sia affetta da un’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV).
 
L’Italia è al primo posto in Europa per numero di persone positive al virus dell’HCV, con oltre un milione e mezzo di pazienti, ai quali si aggiungono circa 1.000 nuovi casi l’anno; 20.000 italiani muoiono inoltre ogni anno per cause correlate all’infezione da HCV. Negli ultimi anni si è assistito ad un boom di nuovi farmaci anti-virali, che promette di rivoluzionare il trattamento di questa condizione e di porsi in prospettiva - afferma in un editoriale pubblicato oggi sul New England Journal of Medicine il dottor Raymond Chung, Liver Center del Massachusetts General Hospital e Università di Harvard – “come la prima cura globale di un’infezione virale cronica nell’uomo”.

 
L’HCV ha una storia molto recente, essendo stato scoperto appena un quarto di secolo fa; prima di allora veniva individuato da una ‘non lettera’ dell’alfabeto dei virus dell’epatite (‘virus non-A non-B’). La sua caratterizzazione molecolare ha consentito di comprendere che ne esistono diversi genotipi (importanti sia a fini epidemiologici, che di trattamento) e che, per esistere, ha bisogno di replicarsi continuamente. E’ proprio facendo leva su questo suo tallone d’Achille, che sono state imbastite le nuove strategie di trattamento, volte ad eliminarlo per sempre.
 
L’esperienza fatta sulle terapie anti-HIV ha dato un incredibile impulso allo sviluppo di molecole mirate contro l’HCV. Il primo passo della rivoluzione terapeutica è passato attraverso l’associazione tra interferon-alfa (che blocca la replicazione del virus creandogli a livello intracellulare un ambiente ‘ostile’, senza colpirlo direttamente) e ribavirina, un farmaco dalle proprietà anti-virali e immunomodulatorie, efficace sia contro le forme wild type dell’HCV, che su quelle resistenti agli inibitori delle proteasi.
 
A questa piattaforma terapeutica, sono stati in seguito aggiunti gli inibitori delle proteasi, che hanno fatto lievitare i tassi di guarigione dal 45 al 75%, nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1; ma gli effetti collaterali dell’interferon e della prima generazione di inibitori delle proteasi sono risultati veramente troppo importanti, soprattutto nei soggetti cirrotici. E’ da queste considerazioni che prende le mosse la ricerca di alternative a basso impatto sul versante degli effetti indesiderati e di maggior efficacia contro il virus; ricerca che si è concretizzata nelle classi degli inibitori nucleosidici, degli inibitori non nucleosidici e degli inibitori di NS5A, che hanno aperto l’era delle terapie di associazione tra diverse classi di anti-virali ad azione diversa, già battuta per l’HIV e avente lo scopo di abbattere rapidamente la replicazione del virus, evitando l’emergenza di ceppi resistenti.
 
L’ultima puntata di questa storia è stata la ricerca di regimi terapeutici basati su molecole anti-virali ad azione diretta (DAA) ad assunzione orale, finalmente ‘emancipate’ dalle iniezioni di interferon. Strategie che, testate all’interno dei più recenti trial clinici di fase 2, hanno portato a tassi di risposta virologica sostenuta superiori al 90%. Ad oggi, molti studi di fase 3 sono ormai stati completati, o lo saranno a breve; entro la fine dell’anno poi dovrebbero arrivare le autorizzazioni per le prime di queste molecole di ultima generazione.
Il futuro dell’infezione cronica da HCV è colorato di rosa dunque? Non necessariamente - sostiene Chung - per almeno tre motivi. In primo luogo, in assenza di un efficace programma di screening, l’infezione da HCV continuerà ad essere diagnosticata tardivamente nelle nazioni ricche, e addirittura a non essere affatto diagnosticata in quelle a basso income. Il costo degli antivirali ad azione diretta (DAA) sarà tale da precluderne del tutto l’impiego nei Paesi economicamente più svantaggiati, mentre negli altri porterà ad individuare solo particolari sottogruppi di pazienti, ai quali somministrarli. Infine, rimane sempre la possibilità di una reinfezione, anche dopo una terapia pienamente curativa. Insomma, l’arrivo dei nuovi DAA rappresenta una vera e propria rivoluzione terapeutica, ma è solo un primo passo verso l’eradicazione dell’HCV, che ad oggi non ha ancora un vaccino.
 
Gli studi presentati a Londra al congresso dell’EASL (European Association for the Study of the Liver) sui nuovi farmaci contro l’infezione cronica da HCV e pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Studio ION-1. Studio di fase 3 in aperto su 865 pazienti con infezione da HCV (16% con cirrosi, 12% neri, 67% con genotipo 1°), non trattati in precedenza. Due gruppi di pazienti sono stati assegnati al trattamento con ledipasvir-sofosbuvir (un’unica compressa in monosomministrazione giornaliera) per 12 o per 24 settimane; gli altri gruppi sono stati assegnati al trattamento con ledipasvir-sofosbuvir più ribavirina per 12 o per 24 settimane. L’endpoint primario era una risposta virologica sostenuta a 12 settimane, dopo il termine della terapia ed è stato centrato nel 99% dei pazienti del gruppo trattato con ledipasvir-sofosbuvir per 12 settimane e in quello trattato per 24 settimane con ledipasvir-sofosbuvir-ribavirina. Negli altri gruppi la risposta virologica sostenuta è stata del 97% (ledipasvir-sofosbuvir-ribavirina per 12 settimane) e del 98% (ledipasvir-sofosbuvir per 24 settimane). Nessun drop out per effetti indesiderati. Lo studio è stato finanziato da Gilead Sciences. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1402454?query=OF

Studio ION-2 (studio di fase 3 con l’associazione ledipasvir-sofosbuvir, su 440 pazienti con infezione da HCV, di cui 20% con cirrosi e 79% con infezione di genotipo 1a, già in precedenza trattati con un regime a base di interferon). I pazienti sono stati assegnati al trattamento con ledipasvir (inibitore di NS5A)-sofosbuvir (un inibitore orale appartenente alla classe degli analoghi nucleotidici dell’enzima polimerasi NS5B), racchiusi in un’unica compressa in monosomministrazione giornaliera, per 12 o per 24 settimane; gli altri gruppi sono stati assegnati al trattamento con ledipasvir-sofosbuvir più ribavirina per 12 o per 24 settimane. L’endpoint primario era una risposta virologica sostenuta a 12 settimane, dopo il termine della terapia ed è stato centrato in tutti i gruppi di trattamento (con picchi del 99% nei gruppi trattati per 24 settimane). Gli effetti collaterali più frequenti sono stati fatigue, cefalea e nausea, ma non c’è stato alcun drop out per effetti collaterali. Lo studio è stato finanziato da Gilead Sciences. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1316366?query=OF

Studio ION-3. Studio di fase 3 in aperto su 647 pazienti con infezione da HCV, genotipo 1, senza cirrosi, non trattati in precedenza e sottoposti a terapia con ledipasvir-sofosbuvir per 8 o 12 settimane o con ledipasvir-sofosbuvir-ribavirina per 8 settimane. L’endpoint primario era una risposta virologica sostenuta a 12 settimane, dopo il termine della terapia ed è stato centrato dal 94% dei soggetti trattati con ledipasvir-sofosbuvir per 8 settimane, dal 93% dei soggetti trattati con ledipasvir-sofosbuvir-ribavirina per 8 settimane e dal 95% dei soggetti trattati con ledipasvir-sofosbuvir per 12 settimane. Questi risultati indicano la non inferiorità del regime ledipasvir-sofosbuvir per 8 settimane. In questo gruppo non c’è stato inoltre alcun drop out per effetti collaterali. Nel gruppo trattato anche con ribavirina non sono stati registrati benefici aggiuntivi e ci sono invece stati un maggior numero di effetti indesiderati. Lo studio è stato finanziato da Gilead Sciences. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1402355?query=OF
TURQUOISE-II. Studio di fase 3 su 380 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e cirrosi compensata (Child Pugh classe A), già trattati o meno in passato, e sottoposti al trattamento per 12 o 24 settimane con ABT-450 (inibitore delle proteasi) con ritonavir, ombitasvir (inibitore di NS5A), dasabuvir (inibitore della polimerasi non nucleotidica) e ribavirina in uno studio open. L’endpoint primario era una risposta virologica sostenuta a 12 settimane, dopo il termine della terapia ed è stato centrato nel 91,8% dei pazienti trattati per 12 settimane e nel 95,9% di quelli trattati per 24 settimane. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati fatigue, cefalea e nausea; il 2,1% dei pazienti ha abbandonato lo studio per effetti collaterali. L’impiego di questi tre nuovi anti-virali associati a ribavirina ha prodotto dunque tassi elevati di risposta virologica sostenuta. Lo studio è stato sostenuto da AbbVie. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1402869?query=OF

Studio SAPPHIRE-II. Studio di fase 3 su 394 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, senza cirrosi, già trattati in passato con peginterferon-ribavirina (con nessuna risposta, risposta parziale o recidiva), e assegnati random al trattamento per 12 settimane con ABT-450-ombitasvir e dasabuvir con ribavirina o placebo. L’endpoint primario era una risposta virologica sostenuta a 12 settimane, dopo il termine della terapia. Il 96,3% dei soggetti sottoposti a trattamento attivo ha centrato l’endpoint primario; l’1% dei pazienti in trattamento attivo ha abbandonato lo studio per effetti collaterali. Lo studio è stato finanziato da AbbVie. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1401561?query=OF
 
Le conferme della triplice terapia. Sempre dal congresso dell’EASL, giunge la conferma che al momento attuale, la triplice terapia è in grado di garantire un’elevata efficacia, una buona tollerabilità e costi contenuti per il sistema sanitario. Merck Sharp& Dohme ha presentato nuovi dati di efficacia e tollerabilità di boceprevir (inibitore delle proteasi) in associazione al regime tradizionale interferon-ribavirina (come previsto dalle linee guida dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato). Lo studio NPP (Named Patient Program) su 416 pazienti italiani e spagnoli con infezione da HCV e cirrosi compensata, ha dimostrato una risposta virologica sostenuta in circa la metà dei pazienti trattati con boceprevir. Il 9% dei trattati è stato ricoverato per effetti collaterali.
Nonostante l’elevata prevalenza dell’infezione da HCV in Italia, sono ancora pochi i pazienti italiani che vengono trattati con antivirali di prima generazione, come il boceprevir, utilizzato nella triplice terapia. In un’ottica di risparmio, la Commissione Europea ha introdotto la ‘regola dello stop’ per boceprevir all’ottava settimana di trattamento: chi non raggiunge il targetvirologico in corrispondenza di questo traguardo, deve interrompere la terapia, che può essere invece proseguita nei pazienti con le più elevate probabilità di guarigione.
Secondo un’indagine realizzata da Cittadinanzattiva e EpaC onlus, solo un paziente italiano su 4 ha avuto accesso immediato alle nuove opzioni terapeutiche, mentre il 35% è finito nelle liste d’attesa. Una struttura su 5 di quelle autorizzate all’impiego della triplice terapia, ha aspettato da 1 a 3 mesi per disporre dei farmaci. E naturalmente le previsioni per i farmaci innovativi, che si renderanno disponibili in futuro, non sono rosee.
 
Maria Rita Montebelli

13 aprile 2014
© Riproduzione riservata


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