Nuova strategia anticancro migliora l’efficienza delle terapia CAR-T. Lo scienziato italiano in Usa: “Rende le cure meno tossiche e applicabili a molte forme tumorali”

Messo a punto dal Boston Children’s Hospital/Dana Farber Cancer Institute (Boston, USA) un approccio innovativo per colpire antigeni espressi dal tumore, ma anche espressi da cellule sane (in questo caso, emopoietiche) senza causare tossicità indesiderata. La strategia si basa sulla precisa modificazione genetica (base editing) delle cellule staminali da utilizzare nel trapianto di midollo osseo (epitope editing), di modo che non vengano riconosciute dall’approccio immuno-terapeutico (e.g. CAR-T cells), così permettendo di bersagliare molecole fondamentali per la leucemia e al tempo stesso ridurre significativamente le tossicità, che attualmente limitano l’applicazione di queste terapie a tumori come la Leucemia Mieloide Acuta.

A spiegare a Quotidiano Sanità lo studio intitolato “Epitope Editing Enables Targeted Immunotherapy of Acute Myeloid Leukemia“, pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature, è Gabriele Casirati, ricercatore della Advanced Genetic Engineering Unit – Gene Therapy Program – Department of Hematology/Oncology del celebre istituto di ricerca americano.

“Questa strategia – spiega – permetterebbe di colpire bersagli fondamentali per la sopravvivenza del tumore, migliorando l’efficacia terapeutica ed espandendo significativamente la rilevanza delle terapie CAR-T per numerosi altri tipi di neoplasie ematologiche. Si tratta di un approccio di genome editing che consente l’utilizzo di CAR-T più efficaci e sicuri contro antigeni espressi anche sulle cellule emopoietiche non tumorale (es. cellule staminali/progenitori e cellule mieloidi) senza gli effetti collaterali (eliminando l’attività on-target/off-tumor). I principali punti di novità includono: la precisa modifica di epitopi target nelle staminali sane usate nel trapianto di midollo osseo (terapia standard per AML e molte altre patologie onco-ematologiche, es. ALL, mieloma multiplo, alcuni linfomi ad alto rischio), ottenuta con il cambio di un solo amino-acido. Questa modifica fa si che le cellule sane e la loro progenie non sia più riconosciuta dall’immunoterapia, proteggendola quindi da effetti tossici non desiderati; la tecnologia utilizzata per ottenere tale modifica è un protocollo ottimizzato di base editing, che può editare le cellule staminali con alta efficienza (>80%) e minima tossicità (non introduce double strand DNA breaks); le mutazioni inserite non modificano la funzione della proteina target, di conseguenza è possibile colpire geni con ruolo fondamentale nella sopravvivenza e propagazione delle cellule tumorali, a prescindere dal loro ruolo nelle cellule ematopoietiche sane (la funzione è infatti preservata); per questo motivo, il rischio di recidiva per immune escape (perdita o downregolazione dell’antigene target) è minimo, trattandosi di geni funzionali per la leucemia (FLT3, KIT e CD123, che sono frequentemente mutati o overespressi). Altri approcci proposti da altri gruppi sono invece basati sul KO di geni irrilevanti per l’emopoiesi, ma che sono quindi suscettibili di escape. I geni selezionati (FLT3, KIT, CD123) sono espressi nella gran maggioranza dei casi di AML, >80-90%, per cui possono offrire un’opzione terapeutica per gran parte dei pazienti. Grazie alla tecnologia utilizzata (base editing, con minima genotossicità) e alle alte efficienze, è possibile combinare editing di molteplici epitopi e quindi utilizzare CAR-T (o altre immunoterapie) contro più di un target allo stesso tempo. Questo incrementa ulteriormente le possibilità di eradicare la malattia senza tossicità sovrapposte (come mostrato negli esperimenti in vivo riportati nel paper).

“In questo momento – conclude il ricercatore – stiamo ulteriormente ottimizzando gli strumenti di genome editing (stiamo lavorando su nuove varianti di base editors) per individuare il migliore candidato per l’uso clinico (massima efficienza con minimo rischio di off-target genomico), previsto nei prossimi 6-10 mesi. I successivi step includono la generazione di dati GMP al fine di preparare una IND application per l’FDA nell’arco di 1-2 anni. L’attuale modello di lavoro include un trial investigator sponsored condotto a livello accademico”.

B.D.C.