Interrompere una terapia con farmaci agonisti del recettore GLP-1 può essere associato a un rischio sensibilmente più alto di eventi cardiovascolari e morte nelle persone con diabete di tipo 2. È quanto emerge da uno studio italiano pubblicato su The Lancet Regional Health – Europe, che ha analizzato i dati di oltre 80 mila pazienti seguiti in 301 centri diabetologici del Paese. Rispetto a chi ha proseguito il trattamento, chi lo ha interrotto ha mostrato un’incidenza doppia dell’esito combinato di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per qualsiasi causa. Ancora più marcata l’associazione con la mortalità complessiva, risultata quasi cinque volte superiore.
La ricerca, firmata da un gruppo di studiosi italiani e internazionali guidato da Antonio Ceriello e Antonio Nicolucci, affronta una questione che finora era rimasta relativamente poco esplorata: se la sospensione dei farmaci GLP-1, oltre a favorire il recupero del peso e il peggioramento di alcuni parametri metabolici, si traduca anche in un aumento degli eventi cardiovascolari e della mortalità. Per rispondere, gli autori hanno utilizzato i dati raccolti tra il 2004 e il 2024 nell’ambito degli Annali AMD, il programma nazionale di monitoraggio e miglioramento della qualità dell’assistenza diabetologica.
La popolazione iniziale comprendeva 127.975 persone con diabete di tipo 2 che avevano iniziato una terapia con un agonista del recettore GLP-1, farmaci utilizzati per il controllo della glicemia e, in molti casi, per la riduzione del peso corporeo. Dopo aver escluso i pazienti senza informazioni sufficienti sul follow-up e quelli con precedenti eventi cardiovascolari, l’analisi ha riguardato 80.302 persone. Di queste, 31.687, pari al 39,5%, risultavano ancora in trattamento all’ultima visita disponibile, mentre 48.615, il 60,5%, avevano interrotto la terapia.
Un dato che dà già la misura della dimensione del problema: in questa popolazione, sei pazienti su dieci non risultavano più in trattamento al termine dell’osservazione. La durata media dell’esposizione al farmaco era di quasi tre anni tra chi aveva proseguito la terapia e di poco più di un anno tra chi l’aveva sospesa.
Per rendere il confronto il più possibile attendibile, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica statistica chiamata propensity score matching, che consente di confrontare gruppi di pazienti con caratteristiche iniziali simili. Sono stati così selezionati due gruppi di 28.713 persone ciascuno, bilanciati per variabili come età, sesso, indice di massa corporea, durata del diabete, emoglobina glicata e alcune terapie concomitanti. Gli autori hanno inoltre adottato un metodo per tenere conto del cosiddetto immortal time bias, un possibile errore negli studi osservazionali che può alterare il confronto tra chi continua una terapia e chi la interrompe.
I risultati sono significativi. Nel gruppo che aveva proseguito il trattamento si sono verificati 3.143 eventi dell’esito combinato, con un’incidenza di 1,96 casi ogni 100 anni-persona. Tra coloro che avevano interrotto la terapia gli eventi sono stati 2.122, ma l’incidenza è salita a 3,94 ogni 100 anni-persona. In termini relativi, il rischio è risultato poco più che doppio: l’hazard ratio è pari a 2,03, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 1,92 e 2,14.
La differenza è ancora più evidente quando si considera la mortalità per tutte le cause. Tra i pazienti che avevano continuato ad assumere il farmaco si sono registrati 788 decessi, con un’incidenza di 0,48 ogni 100 anni-persona. Nel gruppo che aveva interrotto la terapia i decessi sono stati 1.242, con un’incidenza di 2,23 ogni 100 anni-persona. L’hazard ratio raggiunge 4,81: un’associazione con una mortalità quasi cinque volte più alta rispetto a chi era rimasto in trattamento.
Il dato non va interpretato come la prova che sospendere il farmaco provochi direttamente un aumento dei decessi. Gli stessi autori insistono su questo punto e riconoscono che la natura osservazionale dello studio non consente di stabilire un rapporto causale. Non è possibile escludere, infatti, che una parte dell’associazione dipenda da condizioni cliniche non rilevate o da altri fattori che abbiano spinto alcuni pazienti a interrompere la terapia e che, allo stesso tempo, li espongano a un rischio maggiore. Lo studio, inoltre, non disponeva di informazioni sulle ragioni della sospensione né sulla causa specifica dei decessi.
È proprio la dimensione dell’associazione con la mortalità a suggerire particolare prudenza. Gli autori osservano che un rapporto di questa entità è superiore a quello generalmente rilevato nei trial randomizzati che hanno documentato i benefici cardiovascolari dei GLP-1. È quindi improbabile che possa essere spiegato soltanto dalla perdita dei benefici del trattamento dopo la sua interruzione. Tra le possibili spiegazioni restano il confondimento residuo e la cosiddetta causalità inversa: in altre parole, non necessariamente è la sospensione a determinare il peggioramento delle condizioni, ma potrebbero essere condizioni cliniche sopraggiunte a favorire l’interruzione della terapia e, contemporaneamente, ad aumentare il rischio di eventi avversi.
Un altro elemento interessante riguarda l’andamento dei fattori di rischio cardiovascolare. Dopo la sospensione, i pazienti mostravano valori mediamente peggiori rispetto a chi aveva continuato il trattamento per diversi parametri, tra cui peso, emoglobina glicata, pressione arteriosa e profilo lipidico. Tuttavia, all’interno del gruppo che aveva interrotto la terapia, le differenze nell’evoluzione di questi indicatori tra chi aveva successivamente avuto un evento e chi non lo aveva avuto erano generalmente contenute e, per molti parametri, non clinicamente rilevanti.
Questo risultato apre un interrogativo ulteriore. Il rischio osservato dopo l’interruzione potrebbe non essere spiegato soltanto dal recupero del peso o dal peggioramento dei tradizionali fattori di rischio. Gli agonisti del GLP-1 potrebbero esercitare effetti cardiovascolari anche attraverso meccanismi diversi dal semplice miglioramento di glicemia, pressione e colesterolo, come la riduzione dell’infiammazione o la stabilizzazione delle placche aterosclerotiche. Si tratta, tuttavia, di ipotesi che lo studio non dimostra e che richiedono ulteriori verifiche.
L’associazione è risultata più marcata nei pazienti con obesità. Per l’esito cardiovascolare composito, l’hazard ratio è stato pari a 2,27 nelle persone con indice di massa corporea uguale o superiore a 30, contro 1,61 in quelle senza obesità. Un dato che suggerisce una possibile particolare vulnerabilità di questa popolazione, ma che dovrà essere approfondito con studi dedicati.
La ricerca presenta anche limiti importanti. I risultati riguardano persone con diabete di tipo 2 e senza precedenti malattie cardiovascolari all’inizio della terapia: non possono quindi essere automaticamente estesi a chi assume questi farmaci esclusivamente per trattare l’obesità in assenza di diabete. Inoltre, il periodo di osservazione si è concluso nel dicembre 2024 e non consente di trarre conclusioni sull’impiego di tirzepatide, introdotta dopo la fine della raccolta dei dati. Non sono disponibili neppure informazioni sufficienti per distinguere i decessi cardiovascolari da quelli dovuti ad altre cause.
Resta, però, un’indicazione che merita attenzione nella pratica clinica. La sospensione dei GLP-1 è frequente e può dipendere da effetti gastrointestinali, dalla percezione di un’efficacia insufficiente, dai costi o dalla difficoltà di proseguire una terapia nel lungo periodo. Per gli autori, migliorare la tollerabilità, anche attraverso schemi di incremento del dosaggio più flessibili, potrebbe contribuire a evitare interruzioni non necessarie.
Il messaggio non è che questi farmaci debbano essere assunti senza interruzioni in ogni circostanza, né che sospenderli equivalga automaticamente a esporsi a un infarto o a un rischio di morte più elevato. È piuttosto che la continuità terapeutica potrebbe avere un’importanza che va oltre il controllo della glicemia e del peso. E che interrompere una terapia con benefici cardiovascolari documentati non è una decisione da considerare priva di conseguenze. Per capire quanto del rischio osservato dipenda effettivamente dalla sospensione e quanto dalle condizioni dei pazienti che la interrompono serviranno studi prospettici specificamente progettati. Nel frattempo, il lavoro pubblicato su The Lancet aggiunge un elemento importante alla discussione sull’uso a lungo termine di una classe di farmaci sempre più centrale nella cura del diabete.
