È forse uno dei più promettenti inibitori del recettore PD-1, si chiama nivolumab e i risultati dello studio di fase 1 'dose-ranging' presentato nel corso dell’annuale Congresso ASCO dimostrano la sua sicurezza e la sua attività anti-tumorale, in terapia combinata con ipilimumab sia in somministrazione contemporanea (associazione) che in sequenza, in pazienti con melanoma avanzato. I pazienti hanno raggiunto un tasso di sopravvivenza a un anno pari all’82%. I dati su nivolumab in combinazione con ipilimumab sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) e i dati sulla stima di sopravvivenza sono stati presentati al 49esimo Congresso Annuale dell'American Society of Clinical Oncology.
Lo studio 004 è uno studio ‘dose-ranging’ di Fase 1 effettuato su un campione di 86 persone che ha valutato la sicurezza, l’attività antitumorale e le farmacocinetiche di nivolumab. Lo studio ha compreso due regimi di trattamento, entrambi somministrati per via endovenosa. Nel regime di associazione (n = 53), i pazienti eleggibili hanno ricevuto nivolumab e ipilimumab ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi, seguito da solo nivolumab ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi. Il trattamento combinato è stato successivamente continuato ogni 12 settimane fino a un massimo di 8 dosi. Sono state arruolate coorti con un numero massimo di 17 pazienti per dosaggio (0,3 mg/kg nivolumab + 3 mg/kg ipilimumab; 1 mg/kg nivolumab + 3 mg/kg ipilimumab; 3 mg/kg nivolumab + 1 mg/kg ipilimumab; 3 mg/kg nivolumab + 3 mg/kg ipilimumab).
Nivolumab e ipilimumab sono entrambi inibitori di ‘checkpoints’ del sistema immunitario, ma sono anticorpi monoclonali che si legano a recettori diversi di vie distinte di segnalazione delle cellule T.
Nivolumab è un anticorpo monoclonale IgG4, interamente umano, anti- PD-1 che si lega, bloccandolo, al recettore PD-1 (programmed death-1) espresso sulle cellule T attivate. Nivolumab inibisce il legame di PD-1 con i suoi ligandi, espressi dal tumore, il ligando 1 di morte programmata (PD-L1/B7-H1) e PD-L2 (B7-DC). Il blocco dell’interazione del recettore PD-1 con i suoi ligandi potrebbe permettere alle cellule-T di evocare una risposta immunitaria antitumorale.
Ipilimumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano, che blocca l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) e CTLA-4 è un regolatore negativo dell’attivazione delle cellule T. Ipilimumab si lega a CTLA-4 e blocca l’interazione di CTLA-4 con i suoi ligandi, CD80/CD86. Il blocco di CTLA-4 porta ad un aumento di attivazione e proliferazione delle cellule T. Il meccanismo d’azione dell’effetto di ipilimumab sui pazienti con melanoma è indiretto, cioè attraverso risposte immunitarie antitumorali mediate dalle cellule T.
Nei pazienti che hanno ricevuto la dose utilizzata nello studio di Fase 3 (1 mg/kg di nivolumab + 3 mg/kg di ipilimumab) con regime di associazione, il 53% (n = 9 di 17) ha avuto conferma di risposta obiettiva (OR) secondo i criteri WHO modificati (mWHO). In tutti i 9 pazienti 'responders’, i tumori si sono ridotti di almeno l'80% entro la prima valutazione clinica programmata del trattamento (12 settimane), che ha incluso 3 risposte complete (CR). Nei pazienti, valutabili per la risposta, nelle coorti a regime di associazione, il 40% (n = 21 di 52) ha manifestato OR. Sedici pazienti (31%) hanno mostrato riduzione del tumore di almeno l'80% entro la prima valutazione clinica dello studio, che ha incluso 5 CR. Le risposte erano ancora osservate in 19 dei 21 ‘responders’, con una durata di più di 6,1 a più di 72,1 settimane al momento dell'analisi dei dati. L'attività clinica è stata osservata in entrambe le coorti al regime di associazione e in sequenza. La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta dopo circa 13 mesi di follow-up nelle coorti combinate di associazione. La stima del tasso di sopravvivenza a un anno in tutte le coorti di associazione è risultata pari all'82% (IC 95%: 69,0 – 94,4).
Eventi avversi erano più frequenti nei pazienti trattati con la combinazione contemporanea dei due agenti che con i singoli farmaci. Nessuna morte correlata al trattamento si è pero manifestata. Nel regime di associazione, eventi avversi correlati al trattamento si sono manifestati nel 93% dei pazienti; tra i più comuni, rash cutaneo (55%), prurito (47%), affaticamento (38%) e diarrea (34%). Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati osservati nel 53% dei pazienti, i più comuni erano un'elevazione dei livelli di lipasi (13%), aspartato aminotransferasi (13%) e alanina aminotransferasi (11%). Tre pazienti hanno sviluppato polmonite di grado 1-2 (6%) e uno polmonite di grado 3 (2%). Nel regime sequenziale, eventi avversi correlati al trattamento si sono manifestati nel 73% dei pazienti, i più comuni erano prurito (18%) ed aumento della lipasi (12%). Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati osservati nel 18% dei pazienti, i più comuni dei quali erano un'elevazione dei livelli di lipasi (6%). Un paziente ha sviluppato polmonite di grado 1-2 (3%).
"Questo è il primo studio clinico che ha valutato la sicurezza e l'efficacia della combinazione di due inibitori di 'checkpoints' del sistema immunitario, molecole che agiscono su vie che le cellule tumorali usano per evadere il riconoscimento e la distruzione da parte del sistema immunitario", ha affermato Jedd D. Wolchock, Ludwig Center for Cancer Immunotherapy al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, che ha presentato i risultati ed è primo autore sullo studio pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine. "Le risposte osservate con la somministrazione contemporanea di nivolumab e ipilimumab in questo studio di Fase 1 in pazienti con melanoma avanzato sono molto incoraggianti e supportano l'ulteriore ricerca in studi randomizzati volti a valutare il concetto di combinazione di agenti che colpiscono vie diverse, ma complementari, di 'checkpoints' del sistema immunitario".
"I risultati di questo studio di Fase 1 forniscono importanti informazioni sul potenziale delle combinazioni in immuno-oncologia e approfondiscono le nostre conoscenze di come le cellule tumorali evadono il sistema immunitario", ha spiegato Brian Daniels, senior vice-president, Global Development and Medical Affairs, Bristol-Myers Squibb. Il 25 Marzo 2011, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato ipilimumab al dosaggio di 3 mg/kg in monoterapia nei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico. A Luglio 2011, anche l’Unione Europea ha approvato ipilimumab al dosaggio di 3mg/kg per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico precedentemente trattato. Attualmente, ipilimumab è approvato in 41 Paesi.
Bristol-Myers Squibb sta sviluppando una potente pipeline di molecole che modulano direttamente il sistema immunitario in un ampio range di tumori. Ciò include il programma di sviluppo di nivolumab, che ora comprende sette studi registrativi su tre tipi di tumore: il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma renale avanzato e il melanoma avanzato, e include uno studio sulla combinazione con ipilimumab. Anche il programma di sviluppo di Fase 3 di ipilimumab è in corso e include studi di Fase 3 nel melanoma in adiuvante, NSCLC e carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione.
