L’approvazione da parte dell’Fda del farmaco è arrivata a maggio 2013 ed era basata sui risultati dello studio registrativo di fase III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer), ma i risultati completi del trial sul prodotto radio-223 dicloruro (radio-223) per il trattamento dei pazienti con carcinoma della prostata resistente alla castrazione (CRPC), con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali, sono stati pubblicati solo ora su The New England Journal of Medicine (NEJM): il farmaco riduce la mortalità del 30.5%, rispetto a placebo (HR=0,695). Questo beneficio di sopravvivenza globale (OS) è stato osservato sia nei pazienti trattati sia in quelli non trattati con il farmaco citotossico docetaxel prima del loro arruolamento nello studio. Tutti i pazienti arruolati nello studio sono stati trattati con la migliore terapia standard (BSoC) in aggiunta al radio-223 o al placebo. I ricercatori hanno condotto un‘analisi ad interim, su un totale di 809 pazienti, seguita da un’ analisi aggiornata su 921 pazienti. Il beneficio di sopravvivenza globale è risultato essere lo stesso in entrambe le analisi.
Il radio-223 dicloruro è un radiofarmaco, che emette radiazioni alfa,con attività antitumorale sulle metastasi ossee. Il principio attivo è l’isotopo alfa emittente radio-223, che mima il calcio a livello osseo e forma complessi con la componente minerale dell’osso, l'idrossiapatite, nelle aree con aumentato turnover osseo, quali le metastasi ossee: l’elevato trasferimento di energia, proprio del radio-223, può causare la rottura della doppia elica del DNA nelle cellule vicine, risultando in un effetto antitumorale sulle metastasi ossee. Il raggio d’azione della radiazione alfa emessa dal radio-223, tuttavia, è inferiore a 100 micrometri; ciò può limitare i danni al tessuto normale circostante.
Lo studio ALSYMPCA è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, internazionale, che ha confrontato il radio-223 dicloruro vs placebo in pazienti con CRPC, metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali. Nello studio sono stati arruolati 921 pazienti in più di 100 centri in 19 paesi. I pazienti sono stati stratificati per un precedente o nessun trattamento con docetaxel prima della partecipazione allo studio. Il trattamento in studio prevedeva fino a sei somministrazioni endovenose di radio-223 o placebo, separate da un intervallo di quattro settimane, e la migliore terapia standard.
L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza globale (OS).Uno degli endpoint secondari era il tempo alla comparsa del primo evento scheletrico sintomatico (SSE), definito come: necessità di utilizzare la radioterapia per alleviare i sintomi scheletrici, nuove fratture ossee sintomatiche, compressione della colonna vertebrale o interventi di chirurgia ortopedica imputabili al tumore. I dati di OS dello studio sono stati a favore del radio-223, sia nel caso di un precedente trattamento con docetaxel sia in assenza di esso. Nell’ analisi ad interim, il radio-223 ha ridotto il rischio di morte del 25% (HR=0.755) vs placebo, nei pazienti che avevano ricevuto docetaxel, e del 39% (HR=0.611) in coloro che non erano stati trattati con docetaxel , prima di essere arruolati nello studio. Nell’ analisi aggiornata, il radio-223 ha ridotto il rischio di morte del 29% (HR=0.710), rispetto al placebo, nei pazienti precedentemente trattati con docetaxel, e del 26% (HR=0.745) nei pazienti non trattati.
Nell’analisi ad interim, il radio-223 ha aumentato significativamente la sopravvivenza globale (OS) (HR=0,695, p=0.00185) nella popolazione in studio; l’OS mediana è stata di 14 mesi nel braccio del radio-223 più la migliore terapia standard vs 11,2 mesi nel braccio del placebo più la migliore terapia standard. Questi dati sono stati confermati dall’ analisi aggiornata, nella quale il radio-223 ha dimostrato il medesimo incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) nei pazienti trattati con radio-223 vs placebo, con una OS mediana di 14,9 mesi vs 11,3 mesi (HR=0.695).
I principali endpoint secondari dello studio ALSYMPCA forniscono ulteriore supporto ai dati di efficacia del radio-223. Nell’ analisi ad interim, il radio-223 ha prolungato significativamente il tempo alla comparsa del primo evento scheletrico sintomatico (SSE) nei pazienti trattati rispetto al placebo, con una mediana di 15.6 mesi vs. 9.8 mesi rispettivamente (HR=0.658, p<0.001).
Inoltre, il radio-223 ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della fosfatasi alcalina (ALP) (HR=0.167, p<0.00001) ed il tempo alla progressione dell’ antigene prostatico specifico (PSA) (HR=0.643, p<0.00001), che sono due importanti biomarcatori del CRPC con metastasi ossee. L’ ALP è un biomarcatore che indica la salute dell’ osso, mentre il PSA è un biomarcatore spesso impiegato per monitorare la progressione di malattia nel tumore della prostata.
Il numero di pazienti che hanno riportato eventi avversi nello studio è stato più basso nel braccio del radio-223 che nel braccio del placebo (558/600 [93%] vs. 290/301 [96%]). La maggior parte degli eventi associati al radio-223 sono stati di grado compreso tra leggero e moderato. Gli effetti indesiderati più comuni (uguali o maggiori del 10%) nei pazienti trattati con radio-223 sono stati diarrea, nausea, vomito e trombocitopenia. Sono stati riportati eventi avversi di grado 3 e 4 imputabili al trattamento nel 56.5% dei pazienti trattati con il radio-223 e nel 62.5% dei pazienti trattati con il placebo. Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni (uguali o maggiori del 5%) sono state anemia, trombocitopenia e neutropenia.
“I benefici in termini di qualità di vita e sopravvivenza globale osservati con il radio-223 rappresentano un grande progresso per i pazienti, poiché nei pazienti affetti da CRPC le metastasi ossee possono essere dolorose e condurre alla morte”, ha dichiarato Christopher Parker, oncologo al Royal Marsden Hospital e all’Institute of Cancer Research di Londra, e coordinatore dello studio ALSYMPCA. “Questi dati, che dimostrano una sopravvivenza globale significativamente incrementata, indipendentemente dal precedente trattamento con chemioterapia, accrescono le nostre conoscenze sul potenziale utilizzo e sul beneficio del radio-223 in questi pazienti.”
