Quali e quanti dati richiedere per la registrazione di un farmaco è un quesito vecchio tanto quanto le stesse procedure di registrazione, che però, nel tempo, ha assunto un’importanza via via maggiore. Il nodo, oggi, sta nel ruolo che dovrebbero avere gli studi comprativi, vale a dire il confronto – innanzitutto sul piano di efficacia e sicurezza – tra il nuovo farmaco e quelli già in uso per le stesse indicazioni. Come ricorda un’analisi pubblicata dal BMJ questa settimana – Evidence of comparative efficacy should have a formal role in European drug approvals BMJ 2011; 343:d4849 – poter disporre di questi dati al momento della registrazione del farmaco renderebbe più facile e produttivo il lavoro non soltanto del regolatore, ma anche quello delle agenzie di valutazione e ovviamente del terzo pagante.
In realtà, oggi, non ha più senso fermare la sperimentazione agli studi di raffronto con il placebo, quando non si tratti di malattie orfane, anche per una ragione di sicurezza. Gli autori dello studio, primo firmatario Corinna Sorenson della London School of Economics, ricordano in proposito il caso del rosiglitazone che, approvato senza studi di comparazione, in breve tempo si era ritagliato uno spazio importante nella prescrizione prima che emergessero, grazie agli studi di farmacovigilanza, gravi eventi indesiderati cardiovascolari. E poi c’è la questione del costo: quanto il maggior prezzo dei nuovi arrivati va a remunerare una reale maggior efficacia e/o sicurezza rispetto a trattamenti consolidati e più economici?
Va premesso, peraltro, che gli studi di confronto vengono condotti in circa la metà dei casi, ma non in modo omogeneo per tutte le classi terapeutiche: secondo le stime, i dati di comparazione sono disponibili per il 50-70% dei nuovi farmaci in via di registrazione, ma si va dall’89% dell’area diabetologica al 50% dell’area neurologica e al 44% di quella gastroenterologica. Ma poi sono realmente accessibili questi dati? Non sempre, anzi, e non completamente, soprattutto se si tratta di dati negativi per il nuovo farmaco (è ormai assodato che gli studi con esiti sfavorevoli hanno una possibilità di gran lunga inferiore di essere pubblicati). Detto questo, peraltro, non è nemmeno semplice definire i termini del confronto: la lingua inglese, infatti, distingue in questo caso tra efficacy, cioè l’efficacia del farmaco nelle condizioni controllate tipiche degli studi clinici randomizzati, e l’effectiveness, cioè l’efficacia del farmaco nelle condizioni della pratica clinica quotidiana (dove, per esempio, i pazienti non sono selezionati, il medico ovviamente sa quale trattamento assume il paziente e così via) ed è in buona sostanza il parametro indagato dagli studi post-marketing. È evidente che richiedere dati sull’effectiveness in fase di registrazione è improponibile, ma anche concentrandosi sull’efficacy i problemi non mancano. Per esempio, in alcune classi terapeutiche affollate, scegliere il farmaco da confrontare al nuovo (il comparatore) non è semplice, e sbagliare “avversario” può portare a risultati poco significativi (o di comodo).
Altre difficoltà vengono poi dalla scelta dei pazienti arruolati nella ricerca. Lo studio del BMJ ricorda il caso dell’anticoagulante dabigatran, che in un confronto con il warfarin era uscito nettamente vincitore, ma perché il campione studiato escludeva i pazienti con gravi comorbidità. Oggi si possono attuare diversi tipi di trial per valutare l’efficacy, alcuni dei quali, come gli studi clinici pragmatici, permettono di avvicinarsi alle condizioni normali di impiego del farmaco, nessuno dei quali peraltro è esente da inconvenienti.
Fin qui l’aspetto scientifico della questione, quello politico è presto detto. Attualmente l’Ema non ha disposto regole definite sulla necessità di studi di confronto per la registrazione: sostanzialmente decide caso per caso. Ovviamente, non ammette studi limitati al confronto con il placebo quando l’uso del placebo non sarebbe etico, così come raccomanda l’esecuzione di uno studio randomizzato contro placebo e uno contro un trattamento esistente quando si hanno sospetti in fatto di sicurezza del nuovo farmaco o nei casi in cui, se il farmaco fosse inferiore a quelli già in uso, il suo impiego potrebbe condurre, a lungo termine, a un danno per il paziente.
Il punto, per gli autori di questa analisi, è che gli studi di confronto andrebbero richiesti sempre, ma è altrettanto evidente che porre standard troppo onerosi potrebbe scoraggiare lo sviluppo di nuovi medicinali potenzialmente anche molto utili.
La proposta avanzata qui, che sembra incontrare favore all’interno dell’Ema, è prevedere una sorta di registrazione “a tappe”: in prima battuta autorizzare l’impiego nei pazienti con le caratteristiche del campione indagato negli studi clinici e, successivamente, allargare l’indicazione anche ad altri sulla base degli studi condotti dopo l’immissione in commercio. Ma soprattutto, concludono gli autori, quello che serve è che tutti i dati esistenti sul farmaco, ma proprio tutti, siano resi pubblici. Senza dover andare per avvocati, come nel caso del rosiglitazone.
Maurizio Imperiali
