Uno studio preclinico, pubblicato su The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics dimostra attraverso quali meccanismi pixantrone potrebbe funzionare per ridurre la cardiotossicità in pazienti del linfoma non-Hodgkin (LNH) aggressivo a cellule B che siano stati precedentemente sottoposti a trattamento con la doxorubicina.
La terapia CHOP-R è infatti considerata efficace ed è lo standard di cura nel trattamento di prima linea, ma l'esposizione a dosi cumulative della doxorubicina, un'antraciclina contenuta in questo regime, è associata all’aumento dell'incidenza di cardiotossicità irreversibile, severa e sintomatica. L'associazione con il danno cardiaco limita l'uso della doxorubicina e di altre antracicline oltre la terapia di prima linea e nei pazienti con malattia cardiaca preesistente. “Le antracicline sono una terapia efficace in pazienti con LNH aggressivo a cellule B ma il loro uso è limitato a causa dell’associazione al danno cardiaco” ha detto Giorgio Minotti, ricercatore presso il CIR e Scienze del Farmaco, Università Campus Bio-Medico di Roma, e coordinatore dello studio. “La cardiotossicità complica la gestione clinica dei pazienti che recidivano dopo la terapia di prima linea, poiché i chemioterapici non antraciclinici usati in seconda o terza linea potrebbero far precipitare la cardiotossicità attraverso molteplici meccanismi. Questi dati forniscono un razionale biologico per il profilo di sicurezza di pixantrone e supportano il ruolo di quest’ultimo nel trattamento del LNH aggressivo a cellule B refrattario oppure recidivato dopo antracicline o altre linee di trattamento”.
Il farmaco appena testato in trial preclinico, è un nuovo aza-antrecenedione prodotto da Cell Therapeutics che manca delle proprietà strutturali che portano alla formazione di specie reattive dell'ossigenoo di idrossimetaboliti di lunga durata che si ritiene essere la causa del danno cardiaco. Diversamente da altri composti correlati, il farmaco forma addotti stabili con il DNA e nei modelli preclinici presenta un’attività anti-linfoma superiore rispetto ai composti correlati. La struttura di pixantrone è stata formulata in modo tale che non possa legare il ferro e perpetuare la produzione di radicali ossigeno o formare un metabolita idrossile di lunga durata, molecole che sono entrambe alla base dei meccanismi putativi della cardiotossicità acuta e cronica indotta dalle antracicline. Queste nuove proprietà farmacologiche gli permettono di essere somministrato ai pazienti con tempi di esposizione alle antracicline prossimi al massimo senza i tassi inaccettabili di cardiotossicità.
Anche se la cardiotossicità indotta dalle antracicline è un processo complesso e multi-fattoriale dunque, questo studio dimostra i potenziali meccanismi attraverso i quali il pixantrone non induce questo grave effetto collaterale. Lo studio ha dimostrato che in un modello di tessuto cardiaco umano, trattato o non trattato in precedenza con la doxorubicina, il farmaco non ha formato specie reattive dell'ossigeno né idrossimetaboliti di lunga durata. Nei campioni cardiaci pretrattati con la doxorubicina, ha inoltre inibito la formazione dell’idrossimetabolita di lunga durata della doxorubicina. Questi risultati suggeriscono i meccanismi della bassa incidenza di cardiotossicità osservati negli studi clinici di pixantrone in pazienti non pretrattati o già trattati con doxorubicina.
A maggio 2012, il farmaco, commercializzato col nome di Pixuvri, ha ricevuto l’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio nell’UE come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con LNH aggressivo refrattario o più volte recidivato, mentre non è approvato per la commercializzazione degli Stati Uniti. Il beneficio del trattamento con pixantrone non è stato stabilito per i pazienti quando viene utilizzato come chemioterapia di quinta linea o superiore in pazienti refrattari alla terapia precedente.
