Alzheimer. Testata efficacia terapeutica di una molecola già presente negli antidepressivi

A volte quando si è affetti da depressione o altre patologie che compromettono le relazioni sociali e l’attività lavorativa, il rimedio a cui si ricorre è quello degli antidepressivi. Ma che una molecola alla base di questi farmaci fosse potenzialmente utile anche nel trattamento dell’Alzheimer probabilmente non se lo aspettava nessuno. Eppure questa è la recente scoperta di alcuni ricercatori dell’Università “Sapienza” di Roma, pubblicata sulla rivista Neurobiology of Aging. La molecola in questione è la S-adenosilmetionina (SAM), un coenzima prodotto dall’organismo, che si può trovare, oltre che nei farmaci contro la depressione, anche come componente di integratori alimentari.

“Nel nostro laboratorio abbiamo cominciato ad interessarci di malattia di Alzheimer una decina di anni fa”, ha spiegato Andrea Fuso, ricercatore dell’ateneo romano e co-autore dello studio. “Ci siamo resi conto, studiando la letteratura, come nei pazienti si riscontrasse la presenza di elevati livelli di omocisteina plasmatica, uno dei prodotti del metabolismo delle cellule. Inoltre, alcuni studi evidenziavano l'associazione della malattia con livelli diminuiti di vitamine del gruppo B (Folato, B12 e B6), che sono responsabili dello smaltimento della stessa omocisteina. Quello che ci ha colpito è che, mentre queste associazioni erano ben caratterizzate dal punto di vista clinico ed epidemiologico, molto poco lavoro era stato fatto per cercare un collegamento causale fra queste alterazioni del metabolismo dell'omocisteina e l'insorgenza della patologia”.

Da qui l’idea di analizzare meglio il nesso. “Abbiamo messo a punto il sistema sperimentale, usando prima cellule neuronali in coltura e poi topi transgenici, in cui causavamo una deficienza di folato, B12 e B6”, ha continuato il ricercatore, da noi contattato. “In questi, trovavamo un aumento dei livelli di omocisteina e una diminuzione delle reazioni di metilazione. Quest’ultimo è uno dei cosiddetti ‘meccanismi epigenetici’, cioè quelle modificazioni del DNA capaci di regolare l'espressione dei geni senza indurre vere e proprie mutazioni nella sequenza nucleotidica della doppia elica”. Ma come si legava questo al morbo di Alzheimer? “Abbiamo studiato vari geni coinvolti nella patologia – ha continuato Fuso – e abbiamo trovato che uno di questi veniva ipometilato in condizioni di deficienza vitaminica. Questo portava a un aumento della sua espressione. Il gene (che si chiama Presenilina1) è uno dei responsabili della produzione della proteina beta-amiloide, quella che è ritenuta essere la principale causa delle ‘placche senili’ caratteristiche del cervello dei pazienti affetti dalla malattia, che dunque veniva prodotta in quantità maggiori nei topi osservati”.

A questo punto, i ricercatori della Sapienza, hanno cercato il modo di annullare il peggioramento indotto dalla carenza di vitamine B e dall’aumento di omocisteina, con la speranza che questo potesse migliorare molte caratteristiche patologiche normalmente osservabili negli animali malati. “Dopo aver trovato questo collegamento causale, abbiamo deciso di provare ad usare una molecola che potesse favorire la metilazione. La S-adenosilmetionina era un ottimo candidato, visto che la molecola ha proprio questa proprietà ed era già stata usata in clinica come blando antidepressivo”, ha spiegato Fuso.
Gli scienziati hanno così provato a somministrare il farmaco agli animali per via orale. Il risultato? Sorprendente: non solo la SAM era in grado di diminuire le placche senili nei topi trattati con carenza di vitamine B, ma lo faceva anche nei topi cresciuti con una dieta normale, migliorandone le capacità cognitive.

Le idee dei ricercatori su come proseguire la ricerca sono piuttosto chiare. “Il nostro obbiettivo principale sarebbe quello di eseguire un trial clinico”, ha commentato il ricercatore. Chiaramente, infatti, il fatto che la molecola è già utilizzata come farmaco in questo senso aiuta: non sarebbero infatti necessarie le fasi preliminari di test sulla sicurezza, sulla tossicità e sul dosaggio. “D'altro canto però, l'esecuzione di un trial è limitata da alcuni aspetti”, ha spiegato Fuso: “Innanzitutto noi siamo un gruppo di ricerca preclinica, e trovare un collegamento con i clinici è più difficile di quanto si possa pensare. Ma soprattutto un trial di questo tipo è molto costoso. Per determinare se la SAM sia veramente efficace nei pazienti, occorre prevedere uno studio della durata di almeno 2-3 anni su un cospicuo numero di soggetti. Questi numeri, a cui si devono aggiungere le spese delle analisi neurologiche e di imaging, fanno si che il costo del trial risulti davvero elevato”.
Ma il team non ha perso le speranze e già pensa al futuro. “Se si riuscirà ad eseguire un trial clinico, sarà possibile determinare se la SAM possa essere efficace in tutti o almeno in un sottogruppo di pazienti affetti da Alzheimer (ad esempio quelli con omocisteina elevata) e se il suo effetto sia più rivolto alla cura della patologia o alla sua prevenzione. Il farmaco esiste già, in quanto la SAM è una molecola endogena che viene già usata, come spiegato sopra, come principio attivo nel trattamento delle depressioni”. La strada, dunque, seppure con qualche difficoltà, è segnata.

Laura Berardi