Colestasi intraepatica progressiva familiare. Un “sensore proteico” per combatterla

Si è conquistato la copertina di febbraio della rivista Gastroenterology, lo studio dei ricercatori del Consorzio Mario Negri Sud di Santa Maria Imbaro e dell’Università Aldo Moro di Bari sulla colestasi intraepatica progressiva familiare, rara malattia genetica che attacca il fegato. Secondo lo studio, la strategia vincente per contrastare i danni della malattia, ovvero per diminuire gli acidi biliari che diventano con il tempo un veleno per l’organismo dei pazienti affetti dalla patologia, consisterebbe nell’attivazione del “sensore proteico” Fxr: la molecola sarebbe capace, secondo i ricercatori, addirittura di dimezzare la quantità di acidi nel fegato. La ricerca è stata finanziata da Telethon.

Gli acidi biliari, costituenti principali della bile, sono normalmente prodotti dal fegato per sciogliere i grassi assunti con la dieta. Una volta prodotti, fluiscono nell’intestino per permettere la digestione e l’assorbimento dei nutrienti. Nei pazienti affetti da colestasi intraepatica progressiva familiare, però, il flusso biliare dal fegato all’intestino è interrotto a causa di un difetto genetico: la bile rimane perciò nel fegato e lo intossica, compromettendone le funzioni al punto da rendere necessario il trapianto d’organo. Spesso, il decorso della malattia può essere complicato anche dall’insorgenza molto precoce di cancro al fegato.  “In condizioni non patologiche, il flusso di bile è regolato dalla quantità di grassi ingeriti con la dieta”, ha spiegato Antonio Moschetta, coordinatore del team di ricerca. “All’interno delle cellule sono presenti dei ‘sensori molecolari’ che, in presenza di grassi, si attivano e si legano al Dna, determinando così l’accensione o lo spegnimento di specifici geni.”
Tra questi c’è la proteina Fxr, una molecola in grado di regolare l’attività di geni necessari a orchestrare il flusso fisiologico della bile: quando gli acidi biliari arrivano nelle cellule dell’intestino, Fxr si attiva e stimola la produzione di un ormone che, attraverso il sangue, arriva al fegato e gli segnala di diminuire la sintesi degli acidi biliari, di cui non c’è più bisogno e che altrimenti sarebbero tossici. “Nella colestasi, è proprio  l’interruzione del flusso di bile dal fegato all’intestino che fa perdere questo controllo ormonale”, ha specificato Moschetta. “Quando questo non funziona si assiste dunque all’accumulo di bile nell’organo e al suo progressivo deterioramento”.

Così, nello studio i ricercatori hanno provato a forzare l’attivazione di Fxr nell’intestino in un modello animale, riuscendo in questo modo a ridurre fino al 50% la quantità di acidi biliari nel fegato. “I nostri risultati – ha continuato il ricercatore – suggeriscono che ‘accendendo’ Fxr nell’intestino attraverso specifici farmaci si può promuovere l’eliminazione degli acidi biliari nel fegato dei pazienti affetti da colestasi, proteggendoli così dal danno epatico e ritardando, se non evitando del tutto, la necessità di trapianto di fegato”.
Fra i farmaci in grado di attivare Fxr, specificano i ricercatori, alcuni sono già in fase di sperimentazione clinica per la cura di un’altra malattia del fegato, il che potrebbe tornare molto utile. “Questa particolarità è importante perché può facilitare il loro utilizzo anche per la terapia della colestasi intraepatica progressiva familiare”, ha infatti concluso Moschetta.